AM：中国科学院王强斌等团队研究实现高达64.26%的基因转染效率以用于脑源性神经营养因子的眼部递送
2025-05-19 iNature iNature 发表于上海
该研究报道了一种高度生物相容性的纳米平台——PBAE-PLGA-Oligomycin-pBDNF纳米颗粒（PPOBNPs），将寡霉素（一种ATP抑制剂）和BDNF质粒共同递送至Müller细胞。
青光眼是一种视网膜神经退行性疾病，其特征是视网膜神经节细胞（RGC）进行性凋亡和不可逆的视力障碍。现有疗法很少为RGC提供直接保护，迫切需要新型神经保护方法。虽然脑源性神经营养因子（BDNF）的病毒递送已显示出应用潜力，但仍存在诱发视网膜炎症和适用性较差的风险。同时，非病毒载体体内递送眼部基因的效率较差。
2025年5月13日，中国科学院/中国科学院大学王强斌、陈光村和中国科学院/苏州大学殷雪共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“High-Efficiency Ocular Delivery of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Oligomycin for Neuroprotection in Glaucoma”的研究论文。该研究报道了一种高度生物相容性的纳米平台——PBAE-PLGA-Oligomycin-pBDNF纳米颗粒（PPOBNPs），将寡霉素（一种ATP抑制剂）和BDNF质粒共同递送至Müller细胞。
PPOBNPs在Müller细胞中的转染效率高达64.26%，克服了单一神经营养疗法无法抑制ATP过度产生和炎症反应的的局限性。在慢性高眼压大鼠模型中，寡霉素通过抑制高眼压下Müller细胞过度激活和ATP的过度产生，有效减轻了RGC损伤。同时，协同增强Müller细胞中BDNF的表达，实现对RGC和视神经功能的保护。该研究表明PPOBNPs具有高生物相容性和高效的基因递送能力，可治疗青光眼和其他多种眼部疾病。
青光眼是一种复杂的多因素疾病，是全球不可逆失明的主要原因，主要特征是视网膜神经节细胞（RGC）进行性凋亡和变性。目前，唯一经过临床验证减缓青光眼进展的方法是降低眼压（IOP）。然而，由于RGC的持续凋亡，IOP治疗后许多患者继续出现进行性视野缺损。现有疗法无法阻止或逆转正在发生的神经退行性变，迫切需要不受IOP调节的影响，直接靶向RGC生存率的替代疗法。
近期研究重点关注青光眼神经退行性的神经保护和再生策略上。基因治疗，特别是病毒载体介导的神经营养因子递送，在保护RGC和促进轴突再生方面显示出巨大潜力。然而，病毒载体的安全问题和通用性有限，限制了其临床应用。此外，RGC损伤是由病理生理机制联合驱动的，单一神经营养因子（如脑源性神经营养因子（BDNF））的作用不足以解决青光眼的复杂性。高剂量的BDNF会诱发炎症并降低整体细胞存活率。细胞能量稳态的破坏会加剧对RGC的损伤，尤其是在Müller细胞中，这对维持视网膜功能至关重要。高IOP下，Müller细胞释放过多的ATP，导致神经胶质增生增加，抑制内源性BDNF分泌，并加速RGC细胞凋亡。因此，迫切需要能够同时解决代谢失调和神经营养信号传导以保护RGC的多功能疗法。
图1 多功能纳米平台PPOB NPs保护高眼压症下的RGC示意图
（摘自Advanced Materials）
非病毒、可生物降解的载体是一种有效的病毒载体替代品，安全性增强，且具备多功能性以及共同递送基因和治疗分子以进行多靶点治疗的能力。有研究开发了细胞粘附肽偶联的Gemini纳米复合物，在体外神经胶质细胞中实现了约15%的质粒DNA转染效率，并在体内增加了视网膜中BDNF的表达。与此同时，脂质纳米颗粒（LNP）能够有效将mRNA递送到视网膜，在视网膜色素上皮（RPE）细胞中持续表达转基因长达5天，但在Müller细胞中效率有限。有学者通过设计能够将mRNA递送到啮齿动物神经视网膜的肽引导LNP实现了关键突破。还有学者开发了载有外泌体的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微胶囊，将外泌体生物相容性与控制药物释放相结合，用于治疗玻璃体视网膜疾病。尽管在眼部基因治疗方面显示出相当大的潜力，但体内非病毒系统的基因递送效率仍是一个需要解决的重大挑战。
该研究开发了一种基于可水解聚（β-氨基酯）（PBAE）和PLGA的新型高效纳米平台，将BDNF质粒DNA（pBDNF）和ATP合酶抑制剂寡霉素共同递送至RGC的关键支持细胞Müller细胞。这种多功能纳米平台（PBAE-PLGA-Oligomycin-pBDNF纳米颗粒，PPOBNPs）通过调节Müller细胞中的BDNF-TrkB和ATP-Caspase信号通路，有效促进RGC存活和视神经功能。值得注意的是，PPOBNP在Müller细胞中实现了64.26%的质粒DNA转染效率，而传统眼部基因递送系统的基因转染效率通常较低。此外，该纳米平台可有效抑制ATP驱动的炎症反应，并预防眼压升高时RGC的凋亡。因此，这种双靶点策略在青光眼治疗方面应用前景广阔。
参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202500623
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