“一药三效”，降糖、降脂还护肝！JAMA子刊：新药为糖尿病患者带来潜在选择

2型糖尿病常合并慢性代谢异常，如高血压、代谢功能障碍相关脂肪性肝病等，造成患者病情加重、预后更差。尽管已有多种降糖药获批，但临床上2型糖尿病的整体控制率仍有待提升。相关数据显示，在中国，仅有49.4%的患者糖化血红蛋白（HbA_1C）水平＜7%。在控糖的同时改善代谢风险因素可能是2型糖尿病管理更为合理的策略。

熊去氧胆小檗碱（HTD1801）是一种靶向肠-肝系统的口服抗炎及代谢调节剂，作为熊去氧胆酸和小檗碱形成的离子盐，是一种具有独特双机制的新分子实体，通过激活AMPK及抑制NLRP3发挥其生物学活性。这两种关键机制与改善葡萄糖代谢、胰岛素抵抗、脂质代谢和肝脏炎症相关。

近日，JAMA Network Open发表一项研究显示，相比于安慰剂，熊去氧胆小檗碱可降低HbA_1C水平、空腹血糖水平和餐后0.5 h血糖水平，并有利于降脂，具有潜在肝脏益处。该研究第一作者为北京大学人民医院纪立农教授。

截图来源：JAMA Network Open

这是一项双盲、安慰剂、随机对照试验，纳入2022年3月至2023年1月中国14家医疗中心的2型糖尿病患者129例（最终113例接受随机分组、110例完成研究）。所有患者均符合以下要求：1）已接受至少8周的标准饮食和运动干预；2）空腹血糖水平＜13.9 mmol/L、HbA_1c水平在7.0%~11.0%。所有入组患者均接受了4周的安慰剂导入期，期间接受改变生活方式、自我监测血糖和用药指导。研究人员以1：1：1的比例，随机将患者分配接受500 mg熊去氧胆小檗碱（每日两次）、1000 mg熊去氧胆小檗碱（每日两次）或安慰剂。

研究结果显示，熊去氧胆小檗碱组治疗第8周即可观察到HbA_1C水平有所改善，且持续至第12周。治疗12周后，500 mg熊去氧胆小檗碱组、1000 mg熊去氧胆小檗碱组和安慰剂组的HbA_1C水平分别较基线降低0.7%、1.0%和0.3%。相比于安慰剂组，500 mg熊去氧胆小檗碱组、1000 mg熊去氧胆小檗碱组HbA_1C水平多降低了0.4%（P=0.04）和0.7%（P＜0.001）。

▲500 mg熊去氧胆小檗碱组（方块）、1000 mg熊去氧胆小檗碱组（三角形）和安慰剂组（圆圈）治疗期间相较于基线时HbA_1C水平变化情况（图片来源：参考文献[1]）

随着治疗时间的延长和用药剂量的增加，三组HbA_1C水平达到＜7%和＜6.5%的患者比例也随之增加（尽管不同指南推荐存在差异，但HbA_1c水平＜7%通常是大多数糖尿病患者血糖控制的目标值，而HbA_1C水平＜6.5%是更严格的控制目标）。相比于治疗第8周，治疗第12周时，1000 mg熊去氧胆小檗碱组中HbA_1C水平达到＜6.5%的患者比例高达2倍之多。治疗第12周时，1000 mg熊去氧胆小檗碱组HbA_1C水平达到＜7%（55.9% vs. 15.2%）和＜6.5%（29.4% vs. 6.1%）的患者比例均高于安慰剂组。

▲1000 mg熊去氧胆小檗碱组、500 mg熊去氧胆小檗碱组和安慰剂组（颜色由浅至深）治疗8周和12周时，HbA_1C水平达到＜7%和＜6.5%的患者比例（图片来源：参考文献[1]）

此外，研究还观察到熊去氧胆小檗碱组以下指标均优于安慰剂组（均为治疗12周较基线变化水平）：

• 空腹血糖：相较于安慰剂组（0.01 mmol/L），500 mg熊去氧胆小檗碱组（0.77 mmol/L，P=0.04）和1000 mg熊去氧胆小檗碱组（1.02 mmol/L，P=0.003）空腹血糖水平呈剂量依赖性下降，且熊去氧胆小檗碱组从治疗第4周空腹血糖即有所下降，并持续至治疗第12周；

• 餐后0.5 h血糖水平：相较于安慰剂组（0.07 mmol/L），500 mg熊去氧胆小檗碱组（0.74 mmol/L，P=0.01）和1000 mg熊去氧胆小檗碱组（0.92 mmol/L，P＜0.001）餐后0.5 h血糖水平降幅更大；

• 低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇：安慰剂组这两指标无明显变化或有所升高，而熊去氧胆小檗碱组治疗第4周至第12周时，这两指标呈现出剂量依赖性降低；

• 丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶和γ-谷氨酰转移酶：治疗第4周时，熊去氧胆小檗碱组这三项指标均表现为降低趋势，提示其具有潜在肝脏益处。

安全性方面，500 mg熊去氧胆小檗碱组、1000 mg熊去氧胆小檗碱组和安慰剂组分别有46.0%、71.1%和39.5%的患者治疗后发生不良事件，多为轻度。整体上，熊去氧胆小檗碱的安全性可控，患者耐受性好。

JAMA Network Open发表的同期评述指出，熊去氧胆小檗碱的降糖作用与其他类别降糖药表现一致，如钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2抑制剂）和二肽基肽酶-4抑制剂（DDP-4抑制剂），未来应在更多样化的人群中开展更大规模、更长周期的临床试验，并探索熊去氧胆小檗碱与现有疗法联用或疗效对比。

参考资料

[1] Ji L, Ma J, Ma Y, et al. Berberine Ursodeoxycholate for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e2462185. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.62185

[2] Mathioudakis N. A Berberine Derivative for Treatment of Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e2462195. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.62195