JTO：低剂量CT在非吸烟者肺癌筛查中的意义
2018-11-18 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
NLST研究和NELSON研究的阳性结果，支持采用低剂量CT对吸烟者进行筛查，未来的研究应该考虑在非吸烟者进行低剂量CT筛查。近年来，非吸烟腺癌患者逐年增长，那么低剂量CT筛查在非吸烟人群中的意义如何？近日发布在JTO杂志的一项研究回顾性分析了低剂量CT在非吸烟者肺癌筛查中的意义。
NLST研究和NELSON研究的阳性结果，支持采用低剂量CT对吸烟者进行筛查，未来的研究应该考虑在非吸烟者进行低剂量CT筛查。近年来，非吸烟腺癌患者逐年增长，那么低剂量CT筛查在非吸烟人群中的意义如何？近日发布在JTO杂志的一项研究回顾性分析了低剂量CT在非吸烟者肺癌筛查中的意义。
背景
肺癌是全球致死率最高的肿瘤。近年来，非吸烟者肺癌发病率逐年升高，占所有肺癌患者的10-25%，这是一类有着不同疾病特性的肿瘤。Park 等根据过去10年韩国女性肺癌发病率的稳步上升（1999-2012增加1.8倍），推断非吸烟者肺癌的发病率逐步增长。预计非吸烟者肺癌病死率占癌症病死率的第7位。相比于吸烟者肺癌，非吸烟者肺癌常见于年轻、女性。老龄化、烹饪烟雾、环境致癌物暴露、二手烟和基因易感性可能是非吸烟肺癌的发病因素；然而，非吸烟肺癌的确定病因尚未明确。尽管非吸烟肺癌的预后相比于吸烟肺癌稍好，但很多患者最终还是因为诊断时分期过晚而死亡。
早期筛查是改善肺癌预后的唯一方法。过去40年在重度吸烟者中进行了大量采用胸部X线或低剂量螺旋CT筛查肺癌的研究。早期肺癌筛查项目提示低剂量CT对比胸部X线，在肺癌筛查上更敏感。美国进行的国家肺癌筛查研究（NLST）证实，在重度吸烟者中进行低剂量CT筛查可以降低肺癌病死率和全因病死率。近期，在荷兰和比利时进行的NELSON研究证实，在重度吸烟的无症状男性和女性中开展低剂量CT筛查，可以分别降低26%和39%的10年肺癌死亡率。
上述研究都是针对吸烟者进行的，对于非吸烟者开展低剂量CT筛查的意义如何，目前证据较少。Kondo等的研究提示，低剂量CT筛查组对比胸部X线筛查或有症状组者筛查，具有更好的肺癌特异性生存。另一项在韩国非吸烟女性中进行的回顾性队列研究显示，筛查者中的肺癌诊断率为0.5%，推荐仅对于Lung-RADS分类为4的患者进行年度低剂量CT筛查。目前韩国已经对50岁以上的人群，开展了国家癌症筛查项目，然而这一筛查项目并不包括采用低剂量CT筛查肺癌。因此，很多韩国医院会根据人群的自主需求，无论其吸烟史，进行低剂量CT筛查。本研究采用筛查数据，进行回顾性分析，评估肺癌筛查在吸烟者和非吸烟者中的应用价值。研究旨在真实世界中采用低剂量CT筛查吸烟者和非吸烟，并评估非吸烟者肺癌检出率。
方法
这是一项单中心、回顾性队列研究，分析了国立首尔大学医院2003年3月至2016年6月期间接受低剂量CT筛查患者，无论其吸烟史。5年内有肺癌史或无明确吸烟史人群，排除本研究。根据人群的吸烟史分为两类：非吸烟者（未吸烟者或一生吸烟<100支）和吸烟者（包括当下和既往吸烟者）。肺癌患者需病理确诊。
结果
入组人群
研究期间共30225例接受了低剂量CT筛查，其中1418例吸烟史不明或既往合并肺癌，排除本研究。最终共28807例筛查者纳入本次分析，非吸烟者12176例，吸烟者16631例。共20315例男性和8492例女性，其中分别有4432例（21.85%）和7744例（91.2%）为非吸烟者。
分别在1218例（10.0%）非吸烟者和2318例（13.9%）吸烟者中检查到肺结节。因为1990s期间韩国肺结核流行，一些中老年韩国人有治愈或非活动性肺结核相关结节。吸烟者和非吸烟者对比，肺结节的检出率显著更高，P<0.001，见图1。
图1.研究入组流程图
所有入组人群的基线特征总结见表1，其中女性占总体人群的29.5%；非吸烟者和吸烟者的平均年龄分别为53.2和51.3岁（P<0.0001）。在吸烟者中，7761例（46.7%）筛查者为当下吸烟者，8870例（53.3%）为既往吸烟者。
表1.入组人群的基线特征
基线低螺旋CT筛查中，根据吸烟史区分肺结节检出率
在非吸烟者中，10958例（90.0%）入组人群为肺RADS分类1或S类。此外，分别有950例（7.8%）、151例（1.2%）、70例（0.6%）、38例（0.3%）和9例（0.1%）筛查者为肺RADS 2类，3类，4A类，4B类和4X类。在既往吸烟者中，14315例（86.1%）入组人群为肺RADS分类1或S类。此外，分别有1914例（11.5%）、189例（1.1%）、144例（0.9%）、55例（0.3%）和14例（0.1%）筛查者为肺RADS 2类，3类，4A类，4B类和4X类结节，见表1。
吸烟和非吸烟肺癌的临床转归和特征
在12176例非吸烟者中，发现55例肺癌（0.45%）；16631例吸烟者中，发现143例（0.86%）肺癌，差异具有显著意义，P<0.001，见表2。与预期一致，吸烟者肺癌检出率显著高于非吸烟者。研究者同时评估了性别和年龄对肺癌的影响。男性非吸烟者和吸烟者中，肺癌检出率分别为0.38%和0.88%，P<0.001；女性非吸烟者和吸烟者中，肺癌检出率分别为0.49%和0.53%。在非吸烟者中，女性肺癌的检出率似乎高于男性，0.49% vs 0.38%，差异无统计学意义（P=0.396），见表2。在40多岁的筛查者中，男性和女性的肺癌检出率无显著差异，但吸烟者显著高于非吸烟者，分别为1.17% vs 0.16%。
表2.基线CT检查结果中不同的亚组和Lung-RADS分类人群的肺癌检出率
在非吸烟者中，根据基线CT检查，肺癌的检出率在Lung RADS分类1或S类、2类、3类、4A类、4B类和4X类患者中的检出率分别为0.03%、1.58%、13.25%、8.57%、18.42%和44.44%。在117例Lung RADS分类为4的筛查者中，共检出17例（14.53%）肺癌。在吸烟者中，根据基线CT检查，肺癌的检出率在Lung RADS分类1或S类、2类、3类、4A类、4B类和4X类患者中的检出率分别为0.40%、0.94%、10.58%、15.97%、27.27%和71.43%。在213例Lung RADS分类为4的筛查者中，共检出48例（22.54%）肺癌。有意思的是，Lung-RADS分类1或S类的吸烟者，肺癌检出率更高，这就提示在吸烟者中更多的肺癌会在随访期发现。
研究者详细评估了非吸烟者中的肺结节特征，见表3，结节的平均大小为7.3mm，大多数的结节为GGO（55.5%）、实性结节（34.3%）和部分实性结节（10.1%）。76.4%结节表现为单个结节，65.3%表现为边界规律的结节。恶性结节的大小、实性部分比例和边界不规律的患者比例，显著高于非恶性结节。肺结节的位置和癌症诊断无显著差异（P=0.847）。
表3.非吸烟者肺结节的基线特征
1542514061720399.png1542514080138450.png根据吸烟史来详细分析肺癌的特征，总结见表4。在非吸烟者中，大多数（94.6%）的肺癌通过基线CT筛查诊断；而吸烟者中，56.6%的肺癌通过CT筛查诊断，提示非吸烟者肺癌表现出惰性特征。非吸烟者中，仅5.4%的肺癌在后续随访筛查中发现，而吸烟者中有43.3%的患者在后续随访中发现。非吸烟者和吸烟者中，从开始CT筛查到诊断为肺癌的时间分别为22.7和42.1个月。两组患者的肺癌在癌症分期、病理、治疗模式上存在显著差异。非吸烟肺癌中，92.7%为0-I期，仅3.6%（2例）患者为IV期；吸烟肺癌中，63.6%为0-I期，28%为III和IV期。非吸烟肺癌均为腺癌，吸烟肺癌的组织学类型不同：腺癌占72.7%、鳞癌占18.9%、SCLC占3.5%。非吸烟肺癌接受手术治疗的患者比例更高，分别为96.4% vs 75.2%，见下表4。
表4. 根据吸烟状态分析肺癌特征
生存分析
55例非吸烟肺癌中，1例（1.8%）患者死亡；143例吸烟肺癌中，41例（28.7%）患者死亡。非吸烟组和吸烟组的中位随访时间分别为2.21年和3.21年，预计的5年OS率分别为96%和67.4%；预计的10年OS率分别为96%和62.7%；生存分析显示，非吸烟肺癌对比吸烟肺癌有显著更好的生存，P<0.001，见图2。Cox比例风险模型在调整了年龄、性别、癌症分期、组织学类型后，显示吸烟者对比非吸烟者有显著更高的病死率，HR 0.09；95%CI：0.01-0.74；见表5。
表5. Cox回归模型中的肺癌病死率分析
图2. 根据吸烟状态分析CT筛查检测出肺癌患者的生存率
结论和讨论
对非吸烟者开展低剂量CT筛查，可以显著增加肺癌检出率。大多数非吸烟肺癌患者诊断时为早期，生存预后较好。美国的NLST研究和NELSON研究的阳性结果，支持了采用低剂量CT对吸烟者进行筛查，未来的研究应该考虑在非吸烟者进行低剂量CT筛查。
原始出处：
Hye-Rin Kang, et al. Role of low-dose computerized tomography in lung cancer screening among never-smokers. Journal of Thoracic Oncology. Nov 2018.
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