Autophagy:环糊精通过自噬治疗C型尼曼-皮克病

2017-07-18 海北 MedSci原创

C型尼曼-皮克病是一种NPC1或NPC2突变引起的溶酶体贮积病。NPC1或NPC2蛋白的缺失会导致溶酶体内未酯化的胆固醇聚积。药物2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)能够减少C型尼曼-皮克病患者中溶酶体胆固醇的积累,并已进入人体临床试验。

C型尼曼-皮克病是一种NPC1NPC2突变引起的溶酶体贮积病。NPC1NPC2蛋白的缺失会导致溶酶体内未酯化的胆固醇聚积。药物2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)能够减少C型尼曼-皮克病患者中溶酶体胆固醇的积累,并已进入人体临床试验。

但是至今为止,2-羟丙基-β-环糊精降低尼曼 - 皮克病细胞中胆固醇积累的作用机制还不确定,其分子靶标也是未知的。来自国立儿童健康与人类发育研究所的研究人员发现,甲基-β-环糊精(MβCD),一种2-羟丙基-β-环糊精的有效类似物,能够帮助C型尼曼-皮克病细胞恢复受损的自噬流。

研究人员还发现,甲基-β-环糊精能够直接和AMPK的β亚基结合,从而直接激活AMPK蛋白。AMPK是自噬的上游调节蛋白,其激活能进一步激活下游的自噬途径。如果将细胞中编码AMPK β亚基的PRKAB1或PRKAB2序列敲除,或是加入AMPK的抑制剂,甲基-β-环糊精减少C型尼曼-皮克病细胞中胆固醇聚积的能力就丧失了。

因此,研究人员的结果证明了AMPK是甲基-β-环糊精的分子靶标,其活化能够增强细胞内的自噬流,从而介导C型尼曼-皮克病细胞中胆固醇的清除。该研究也表明,AMPK是潜在的C型尼曼-皮克病治疗靶标。

原始出处:

Sheng Dai et al. Methyl-β-cyclodextrin restores impaired autophagy flux in Niemann-Pick C1-deficient cells through activation of AMPK. Autophagy. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2017.1329081.


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