Cell Death Dis：USP22依赖性HSP90AB1促进乳腺癌和结直肠癌对HSP90的抑制耐受
2019-12-22 QQY MedSci原创
作为11个“癌症死亡”相关基因之一，USP22（泛素特异性蛋白酶22）的过表达与多种人类恶性肿瘤的不良预后相后。为了研究USP22在癌症发生发展中的作用，研究人员尝试在人类结直肠癌及乳腺癌细胞系中研究常见的USP22依赖性的分子机制。研究人员通过mRNA-seq技术，对比siRNA介导的USP22基因表达敲低后多种结直肠细胞系（SW837，SW480，HCT116）和乳腺细胞系（HCC1954和M
作为11个“癌症死亡”相关基因之一，USP22（泛素特异性蛋白酶22）的过表达与多种人类恶性肿瘤的不良预后相后。为了研究USP22在癌症发生发展中的作用，研究人员尝试在人类结直肠癌及乳腺癌细胞系中研究常见的USP22依赖性的分子机制。
研究人员通过mRNA-seq技术，对比siRNA介导的USP22基因表达敲低后多种结直肠细胞系（SW837，SW480，HCT116）和乳腺细胞系（HCC1954和MCF10A）的基因表达谱。有趣的是，虽然敲除USP22的影响在不同细胞系中表现出高度异质性，但在所有细胞系中，HSP90AB1（热休克蛋白90 Alpha家族B类成员1）的表达水平均降低。
在这些细胞系中，从蛋白水平证实了HSP90AB1的下调，与组织特异性敲除USP22基因的小鼠的结直肠肿瘤及乳腺癌中的表达一致。在机制上，研究人员发现在USP22敲除的细胞中，HSP90AB1基因的H3K9ac水平显著降低。有趣的是，USP22敲除的细胞呈现出对HSP90AB1表达的高度依赖性，而通过HSP90抑制剂Ganetespib降低HSP90的活性可进一步增加体外结直肠癌和乳腺癌细胞的治疗易感性。皮下移植的缺乏USP22表达的CRC细胞对Ganetespib治疗的敏感性增强。
综上所述，本研究发现HSP90AB1对于USP22具有依赖性，USP22和HSP90的协同靶向作用或可为治疗结直肠癌和乳腺癌提供一种新的有效的治疗策略。
原始出处：
Kosinsky et al.USP22-dependent HSP90AB1 expression promotes resistance to HSP90 inhibition in mammary and colorectal cancer.Cell Death and Disease ( 2019) 10：911
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