《自然》子刊：他汀不只是降脂！科学家发现，他汀可抑制“别吃我”信号，促进巨噬细胞清理凋亡细胞，缓解动脉粥样硬化

说起他汀类药物（Statins，以下简称他汀），大家都会想到它的降脂功效。

作为降脂明星药物，他汀能够有效降低血液中的“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而有效预防心血管疾病。自1987年以来，他汀一直都是动脉粥样硬化等心血管疾病患者的首选药物[1,2]。

近日，一篇发表在《自然·心血管研究》期刊上的文章提出，他汀可不止会清理心血管中的“坏”胆固醇，还能帮忙清理“垃圾”细胞。

来自美国斯坦福大学的Nicholas J. Leeper带领其团队发现，他汀能够抑制细胞表达信号蛋白CD47，从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬并清除这些凋亡细胞，缩小动脉粥样硬化小鼠的病变面积[3]。

并且，他们在动脉粥样硬化患者中也观察到，服用他汀能够使斑块中凋亡细胞的CD47表达减少[3]。

论文首页截图 

动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的病因，目前在临床用药治疗中比较成熟的药物，以他汀为例，多是降脂药物。

但其实，不仅是沉积的脂质在祸祸心血管，堆积在斑块中的大量凋亡细胞（主要是平滑肌细胞和巨噬细胞）也与动脉粥样硬化的发展有关。 

越来越多的研究表明，动脉粥样硬化也是一种免疫炎症反应[4]。而心血管中大量凋亡细胞没有被清除并积累，便会引发炎症、破坏组织稳态[5]。

不过，这还不能怪斑块中的巨噬细胞擅离职守，都是“别吃我”信号蛋白CD47和它的配体SIRPα惹的祸[5]。 

“别吃我”，顾名思义，一旦细胞表面表达有蛋白CD47，与巨噬细胞上的配体SIRPα识别并结合后，巨噬细胞就不会吞噬这些尚不该死的细胞。 

可要是凋亡细胞掏出来CD47，那便是免死金牌，逃过巨噬细胞的追杀，堆积在心血管中。如果使用抗CD47抗体或是靶向SIRPα下游因子的抑制剂（SHP1i），就能够缓解小鼠的动脉粥样硬化症状[5]。

于是，如何在CD47-SIRPα信号通路上做手脚，让巨噬细胞把心血管里没用的凋亡细胞全都清除走，成为治疗动脉粥样硬化的新策略。

这次，Leeper及其团队就发现，他汀居然也参与到这场心血管大扫除中。

他们利用单细胞转录组测序（RNA-seq）等技术发现，在凋亡细胞中，他汀是CD47–SIRPα信号通路中最活跃的上游负调控因子之一。

不仅如此，他汀与CD47-SIRPα抑制剂的合作还很不错，联合治疗动脉粥样硬化可达到1+1＞2的疗效。

研究者们在对动脉粥样硬化的小鼠（高脂饮食，ApoE−/−）进行治疗时发现，与单独使用他汀或者CD47-SIRPα抑制剂（抗CD47抗体或SHP1i）相比，联合治疗不仅能够明显减少病变面积，还能大大缩小坏死核心区域（necrotic core area）。其中，坏死核心区域大小与易损斑块的发展十分相关，是急性血管事件的关键驱动因素[6]。 

不过，不同治疗组小鼠的血浆胆固醇和血糖水平倒是没有什么明显差异。

a.病变区域

b.坏死核心区域

Leeper及其团队进一步发现，他汀确实是为动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞加强了执法力度。 

他们先是在体外实验中，由流式细胞术结果观察到，与对照组（使用缓冲液PBS）相比，使用他汀或CD47-SIRPα抑制剂联合治疗能够让更多的凋亡细胞寿正终寝，老老实实被巨噬细胞清除。

当然，需要澄清一点的是，他汀并没有为“冲业绩”而大量促使细胞凋亡。他汀或是联合治疗都是在不影响细胞程序性死亡的情况下，提高凋亡细胞被巨噬细胞吞噬的比率。

随后，他们也在体外实验中利用免疫荧光技术发现，当使用他汀或是联合治疗后，小鼠动脉粥样硬化斑块中的凋亡小体数量明显减少。这再次说明，他汀能够促进斑块中的巨噬细胞吞噬凋亡细胞。 

从机制上看，细胞中的促炎因子NF-κB1是编码CD47基因（Cd47）的关键转录因子，进入细胞核后激活基因Cd47的转录。而他汀能够抑制NF-κB1的核转移，从而抑制动脉粥样硬化斑块中的凋亡细胞表达基因Cd47，直接断了凋亡细胞想要发出“别吃我”呼声的念头。

他汀和联合治疗的机制。总之一句话，把凋亡细胞抬走

值得一提的是，研究者们还在动脉粥样硬化患者中发现，与没有服用他汀的患者相比，服用他汀的患者的病变中，CD47表达的确减少。

总体来讲，他汀类药物对心血管的益处再添新功效。

Leeper及其团队发现，他汀能够抑制细胞表达CD47，从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬、清除堆积的凋亡细胞。如果与CD47-SIRPα抑制剂（抗CD47抗体或SHP1i）联合治疗，则能放大疗效，明显缩小动脉粥样硬化小鼠的病变面积。

对于在患者中观察到的结果，研究者也很欣喜地表示，这证明他汀抑制CD47表达的疗效在人体内也有效，只是疗效有多大，还有待观察。另一方面，这也提高了靶向CD47-SIRPα信号通路在动脉粥样硬化临床治疗中的可行性[3,7]。

参考文献：

[1Brugts, J. J. et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. Br. Med. J. 338, b2376 (2009).

[2]Cholesterol Treatment Trialists, C. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 376, 1670–1681 (2010).

[3]https://www.nature.com/articles/s44161-022-00023-x

[4]Wolf D, Ley K. Immunity and Inflammation in Atherosclerosis. Circ Res. 2019;124(2):315-327. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313591

[5]Kojima, Y. et al. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature 536, 86–90 (2016).

[6]Kolodgie, F. D. et al. Pathologic assessment of the vulnerable human coronary plaque. Heart 90, 1385–1391 (2004).

[7]https://www.nature.com/articles/s44161-022-00038-4