Cancer Cell：中国医学科学院林东昕等绘制了全球首个食管癌发生发展的单细胞多阶段空间进化图谱

癌症的发展涉及癌细胞及其周围微环境的共同进化，然而对物理结构中这种相互作用的动力学仍然知之甚少。

2025年3月10日，中国医学科学院肿瘤医院林东昕、吴晨、华中科技大学常江、北京师范大学王晓群及中国科学院上海营养与健康研究所 Andrew Teschendorff共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Single-cell multi-stage spatial evolutional map of esophageal carcinogenesis”的研究论文，该研究绘制了全球首个食管癌发生发展的单细胞多阶段空间进化图谱。 

该研究提出了一个单细胞分辨率的空间转录组图，包括来自43名患者的127个多阶段视野，以绘制人类食管鳞状细胞癌(ESCC)的进化轨迹。通过分析640万个细胞，揭示了ESCC进展是由获得去分化和侵袭性特征的增殖性上皮细胞亚群驱动的。在晚期癌前阶段，这些细胞破坏上皮-基质界面，并通过JAG1-NOTCH1信号传导招募正常成纤维细胞，将其转化为癌症相关的成纤维细胞(CAFs)。这种相互作用导致在肿瘤边缘形成“CAF-Epi”(CAF和上皮细胞)小生境，使肿瘤免受免疫监视。CAF-Epi小生境的形成是ESCC和其他鳞状细胞癌进展和患者预后的关键指标。

了解致癌作用背后的复杂过程对于探索肿瘤演变和确定早期干预的目标至关重要。基因组学和单细胞转录组学的最新进展阐明了突变(TP53、NOTCH1等)的关键作用。)以及上皮细胞和基质细胞群体之间在推动癌症发展和进展中的复杂相互作用。然而，这些研究中有许多缺乏空间分辨率，限制了人们充分理解支撑癌细胞进化的分子机制和细胞间相互作用的能力。为了克服这一点， 需要高分辨率的空间转录组分析来系统地绘制致癌过程中细胞状态的空间动态图。Xenium In Situ和TF-seqFISH平台是两种开创性的高通量分析方法，用于在大规模连续样品中对数百到数千个RNA靶标进行亚细胞绘图。它们能够以前所未有的单细胞分辨率对细胞结构和功能进行详细的可视化和空间分析，因此是研究肿瘤空间演变的理想工具。

食管鳞状细胞癌(ESCC)是一个理想的模型系统，在其中进行这种时空研究的致癌作用。食道有一个很好的空间结构特征，由复层食管上皮基底层组成，其中含有响应上皮更新的干细胞。在此之上，基底层和表层由处于不同分化阶段的细胞组成，形成鳞状上皮的保护性外屏障。在上皮下面，成纤维细胞维持细胞外基质(ECM)，提供结构支持并分泌伤口愈合和免疫细胞募集所必需的生长因子、细胞因子和趋化因子。ESCC通过两种可识别的癌前病变发展:低度和高度上皮内瘤形成(LGIN和HGIN)，它们可通过活检取样，从而详细了解细胞和分子变化。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在这里，研究人员应用Xenium原位和TF-seqFISH空间转录平台，检查了食管组织切片上的1，536个独特基因，并整合了单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，以系统地捕捉ESCC发育的连续阶段。这种策略使得能够以前所未有的详细程度构建ESCC发展的单像元分辨率多阶段空间地图。除了这个图谱，还开发了生物信息学方法，并进行体外和体内功能实验，这些共同导致了对驱动ESCC发展的空间相互作用模式的更深入的理解。因此，这项研究揭示了细胞状态、空间组织及其相互作用的进化如何驱动具有免疫抑制微环境的“CAF-Epi”(CAF和上皮细胞)小生境的形成，这一过程也在其他类型的鳞状细胞癌(SCC)中观察到。这些全面的见解使得更准确的癌症进展分期成为可能，并改善了对泛SCC患者预后的预测。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00061-3