2019 ESMO |TKI治疗论坛：中外大咖台论道，引领肠癌、肝癌治疗新理念
2019-10-03 佚名 肿瘤资讯
2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。 “ESMO 2019TKI治疗论坛-中国专家研讨会”，就转移性结直肠癌（mCRC）和不可切除肝细胞癌（uHCC）各1份病例进行了热烈讨论。会议主席由来自比利时鲁汶大学的Eric Van Cutsem教授担任，参加mCRC病例讨论的有美国南加州大学诺里斯综合癌症中心的Heinz-Josef Lenz教授、北京大学肿瘤医院的沈琳教授和
2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。 “ESMO 2019TKI治疗论坛-中国专家研讨会”，就转移性结直肠癌（mCRC）和不可切除肝细胞癌（uHCC）各1份病例进行了热烈讨论。会议主席由来自比利时鲁汶大学的Eric Van Cutsem教授担任，参加mCRC病例讨论的有美国南加州大学诺里斯综合癌症中心的Heinz-Josef Lenz教授、北京大学肿瘤医院的沈琳教授和中山大学肿瘤防治中心的王志强教授，参加uHCC病例讨论的有比利时鲁汶大学的Chris Verslype教授、复旦大学附属中山医院的孙惠川教授和复旦大学附属肿瘤医院的王鲁教授。撷取会议精华，再现两份病例的精彩诊疗过程和各位专家的睿智点评。
开幕致词：瑞戈非尼研究涌现，进展不断
会议主席Cutsem教授在开幕致词中谈到，瑞戈非尼作为多激酶抑制剂，近几年涌现了很多关于该药的新数据和新观点，尤其在结直肠癌和肝癌的治疗方面。瑞戈非尼目前已同时获得FDA和EMA批准上市，具有多个癌种的治疗适应证，是欧洲首个获多癌种治疗适应证的药物。其适应证包括结直肠癌三线治疗、肝癌二线治疗和GIST三线治疗，同时还有更多治疗适应证正在研究中，尤其是瑞戈非尼与免疫治疗的联合。
国际观点：瑞戈非尼显多方优势，开辟肠癌治疗新天地
本环节伊始，LENZ教授回顾了瑞戈非尼作为多激酶抑制剂在结直肠癌治疗研究中的巨大进展。其一，瑞戈非尼有多个作用途径，该药除了抑制与血管生成相关的VEGFR外，还作用于TIE2、PDGFR等多个靶点，这些途径的受抑有辅助抗血管生成的治疗作用，所以即使经典抑制血管生成的治疗途径失效，其他途径仍可发挥抑制血管生成作用；其次，瑞戈非尼对VEGFR3的抑制不仅与血管生成受抑相关，同时还与淋巴管生成受抑相关；第三，瑞戈非尼还可抑制KIT、RET等靶点，可用于相应适应证的治疗，产生明确的抗肿瘤作用；第四，瑞戈非尼具有免疫调节作用，PDGFR对癌症相关成纤维细胞非常重要，可以显着调节肿瘤微环境，CSF1也是非常重要的新发现的靶点，可以调节肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞对免疫检查点抑制剂治疗具有重要价值，许多新药就是通过抑制CSF1而显示出难以置信的疗效，甚至不需要与其他药物联合。最近日本学者的研究显示，瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合治疗MSS型结直肠癌和胃癌客观反应率高达33%和44%，甚至既往曾使用过免疫检查点抑制剂的患者也可产生疗效，这意味着瑞戈非尼能克服免疫检查点耐药，这个结果可谓开创了瑞戈非尼与免疫治疗的新时代。
中国声音：mCRC持续抗血管生成更获益
王志强教授报告了一例结肠癌女性患者的治疗历程，其母有结肠癌病史。2012年1月行降结肠根治术，无血管、神经和淋巴结侵犯，术后病理中分化腺癌，诊断为pT3N0M0， ⅡA， pMMR。2015年11月经活检证实左侧卵巢和多发淋巴结转移，RAS/BRAF野生型，根据当时指南给予FOLFOX+贝伐珠单抗治疗9个周期，疾病稳定，因毒副作用及经济原因改为卡培他滨单药维持治疗6个周期，2016年8月疾病进展，一线治疗无进展生存（PFS）为9.5个月。二线治疗因经济原因未加用靶向治疗，给予FOLFIRI方案12个周期，至2017年7月疾病进展，二线治疗PFS为10个月。彼时三线治疗共有2个选择，包括瑞戈非尼和C225±CPT-11，鉴于CORRECT和 CONCUR研究显示瑞戈非尼的总生存（OS）获益，遂三线治疗给予瑞戈非尼 120mg/d，后期REVERCE研究显示瑞戈非尼优选使用时患者有更多生存获益，ReDOS、CORRELATE、CORRELATE和PMS研究也明确显示了瑞戈非尼的剂量调整方法，该患者瑞戈非尼治疗的末次随访为2018年8月，治疗9个周期，现仍在治疗中。
讨论环节，Lenz教授和沈琳教授肯定了这个病例的治疗方案，指出MDT诊疗对于肠癌治疗日趋重要，持续抗血管生成策略可使mCRC患者更多获益。对于MSS型肠癌，靶向联合免疫治疗是新的治疗趋势，REGONIVO研究已经证明了瑞戈非尼联合免疫治疗的协同增效作用。关于起始剂量，Lenz教授指出，在美国瑞戈非尼的起始剂量通常是80 mg，但该患者120 mg的起始剂量同样合理。
国际观点：uHCC索拉非尼序贯瑞戈非尼OS更长久
Chris Verslype教授指出，中国有大量的HCC患者，而欧洲对HCC的治疗也积累了相当丰富的经验。早在2005年，FDA和EMA相继批准索拉非尼用于uHCC的一线治疗，新药研究停滞不前，直到2017年EMA和FDA批准瑞戈非尼用于二线治疗，随后又相继有雷莫卢单抗、PD-1单抗被批准用于肝癌的治疗。
对于BCLC B期的患者而言，经导管动脉栓塞化疗（TACE）为推荐的治疗方案，而对于BCLC C期患者，全身化疗更为重要。ESMO指南对这些分期的患者有明确的治疗建议，即BCLC B期患者进行TACE治疗的证据级别为I类，如果治疗失败或者抵抗的患者可以采用全身化疗。绝大部分晚期的BCLC C期患者可以考虑索拉非尼治疗，纳武利尤单抗也可以考虑，但是证据强度级别只有Ⅲ类。NCCN指南的建议与之相似。对于索拉非尼治疗后进展的患者，二线治疗的选择包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗，在多个研究中，这些药物相对于安慰剂都显示出了明显的疗效。
索拉非尼作为uHCC患者一线治疗的经典选择，在其治疗进展后二线治疗的选择有3种药物，可根据不同的人群及患者自身的耐受性选择最合适的药物。具体来说，大多数索拉非尼耐药的患者均可选用瑞戈非尼；基于REACH-2研究，高甲胎蛋白（AFP）水平并接受过索拉非尼治疗后的患者可考虑雷莫卢单抗；卡博替尼同样可用于索拉非尼治疗后的患者。RESORCE研究中，索拉非尼治疗后选择瑞戈非尼，可以使患者的中位生存期延长到26个月，是个相当不错的组合用药。除此以外，目前免疫检查点抑制剂治疗（ICI）的相关研究在晚期HCC中也如火如荼地开展着，其中包括纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗的Ⅲ期临床研究，以及帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗晚期肝癌的研究，但遗憾的是，这些研究均没有达到主要研究终点。
中国声音：瑞戈非尼二线治疗uHCC，验证RESORCE传奇
来自复旦大学附属肿瘤医院肝外科的王鲁教授分享了一个晚期肝癌治疗的病例。该患者诊断为原发性肝癌（BCLC C期，Child-Pugh B级）。初治方案为TACE联合索拉非尼治疗，最佳疗效评价为部分缓解（PR），AFP明显降低，但患者在一线治疗12个月后疾病进展。根据患者的一般情况，决定二线治疗采用瑞戈非尼，患者的疾病得到了控制，疗效评价为疾病稳定（SD），同时AFP也保持稳定，目前已治疗10个月。对于这一例患者，专家的讨论点落在uHCC患者是否应该选择局部治疗联合靶向治疗？就此展开了热烈的讨论。
讨论环节由来自复旦大学附属中山医院的孙惠川教授主持，各位专家共同讨论了TACE治疗的利与弊，由于中国国情的特殊，大家一致认同采用TACE联合索拉非尼治疗这例患者。随后，孙惠川教授提到这个病例中用AFP的变化作为换药的节点，是否能将AFP作为肿瘤标志物来监测疾病的进展，Chris Verslype教授表示赞同。同时，各位教授还就东西方的处理差异进行了交流，如在欧洲是否会采用索拉非尼联合TACE治疗，以及治疗进展后的治疗顺序等问题进行了探讨。
新药新理念，瑞戈非尼未来可期
最后，Eric Van Cutsem教授对本次会议进行总结。他提到，本次会议的主题是“new drugs， new concepts（新药新理念）”，两位中国专家带来的病例分享非常契合这一主旨，让在场的各位听众深入理解了这些新的治疗理念。同时，他也提到，现在TKI类药物多种多样，疗效明确，在多种肿瘤治疗中开辟了越来越广的天地。其中，瑞戈非尼在肠癌持续抗血管生成治疗中作用凸显，与免疫治疗的联合也未来可期；而在肝癌中，瑞戈非尼二线治疗优势显着，与索拉非尼序贯已成为治疗经典。他总结道，“治疗新理念”的提出需要有研究数据的支持，希望在未来能有更多的临床研究开展，让更多的患者能够从新的治疗理念中获益。
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肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
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