Haematol：甲氨蝶呤相关中枢神经毒性：急性淋巴细胞白血病治疗儿童的临床特征、危险因素和全基因组关联研究
2022-03-28 网络 网络
血清天冬氨酸氨基转移酶升高和诊断时年龄≥10 岁是 MTX 神经毒性的独立危险因素
有症状的甲氨蝶呤相关中枢神经毒性（MTX 神经毒性）是在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗期间经历的严重毒性，具有潜在的长期神经系统并发症。但目前关于其风险因素和长期结果需要进一步研究。
一研究团队对 1998 年至 2013 年间参加柏林-法兰克福-明斯特或儿童肿瘤学组方案的 1,251 名连续澳大利亚儿童进行了系统的回顾性审查。使用回归分析 MTX 神经毒性的临床风险预测因子。对 48 例病例和 537 例对照进行了全基因组关联研究 (GWAS)。
图 1：根据鞘内甲氨蝶呤策略，中枢神经系统复发的累积发生率。鞘内注射 (IT) 甲氨蝶呤 (MTX) 的儿童在出现症状性 MTX 神经毒性后永久遗漏 (n=48)，与接受 IT MTX 继续接受 ALL 治疗的儿童相比，中枢神经系统 (CNS) 复发的风险增加 (n=1,174 ) ( P =0.047)。继续使用 IT MTX 时的 5 年 CNS 无复发生存率为 95.4±0.6%，而停用 IT MTX 时为 89.2±4.6%。
MTX 神经毒性的发生率为 7.6%（n=95 of 1,251），中位时间为 ALL 诊断后 4 个月和静脉内或鞘内 MTX 后 8 天。血清天冬氨酸氨基转移酶 3 级升高（P=0.005，优势比 2. 31 [范围，1.28–4.16]）在考虑了唯一确定的风险因素后，诱导/巩固与 MTX 神经毒性相关，年龄≥10 岁。
图 2：甲氨蝶呤神经毒性的时间和白血病复发的风险。与治疗后期（巩固后， P = 0.011）相比，在治疗早期（诱导/巩固）经历甲氨蝶呤 (MTX) 神经毒性的儿童的白血病复发率显着增加。经历早期 MTX 神经毒性的儿童的五年无白血病生存率 (LFS) 为 79.3±6.5%，而经历晚期 MTX 神经毒性的儿童为 96±2.8%。
与在整个治疗期间继续使用鞘内 MTX 的情况相比（n=1,174）（p=0.047），在有症状的 MTX 神经毒性（n=48）后鞘内注射 MTX 的儿童中，CNS 复发的累积发生率增加。停止鞘内注射 MTX 时，5 年中枢神经系统无复发生存率为 89.2±4.6%，而继续鞘内注射 MTX 时为 95.4±0.6%。
对于首次发作后继续鞘内注射 MTX 的患者，MTX 神经毒性的复发率较低（12.9%）。GWAS 在调节神经元生长、神经元分化和细胞骨架组织的基因附近鉴定出与 MTX 神经毒性相关的单核苷酸多态性（P<-6 )。
这是针对 MTX 毒性的发生率、风险因素和长期影响进行的 ALL/LBL 治疗的最大儿童队列。研究认为，症状性 MTX 神经毒性的独立危险因素是诊断时年龄 ≥ 10 岁和早期治疗期间血清 AST 升高 > 3 级。为了在第一次 MTX 神经毒性事件后尽量减少进一步的神经毒性，停用 IT MTX 与 CNS 复发率增加有关。继续使用 IT MTX 的患者 MTX 神经毒性复发的风险很小 (<13%)。无论随后的 IT 管理策略如何，发生 MTX 神经毒性的儿童患癫痫的风险增加。
总之，血清天冬氨酸氨基转移酶升高和诊断时年龄≥10 岁是 MTX 神经毒性的独立危险因素。此处报告的数据不支持在第一次 MTX 神经毒性事件后停止鞘内注射 MTX。
原始出处：
Mateos MK, Marshall GM, Barbaro PM, Quinn MCJ, George C, Mayoh C, Sutton R, Revesz T, Giles JE, Barbaric D, Alvaro F, Mechinaud F, Catchpoole D, Lawson JA, Chenevix-Trench G, MacGregor S, Kotecha RS, Dalla-Pozza L, Trahair TN. Methotrexate-related central neurotoxicity: clinical characteristics, risk factors and genome-wide association study in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2022 Mar 1;107(3):635-643. doi: 10.3324/haematol.2020.268565. PMID: 33567813; PMCID: PMC8883571.
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