Nature:历时十年,蔡时青/江陆斌合作报道新的抗衰老靶标基因

2020-02-27 中国生物技术网 中国生物技术网

2020年2月27日,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作在Nature上发表文章Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing,历经十年,以线虫、小鼠、人为研究对象,揭示了两个保守的表观遗传调控因子BA


衰老是生物体随时间推移各项生理功能逐渐退化,最后死亡的生理过程;衰老也是一些慢性疾病,如阿尔兹海默氏症、癌症、糖尿病最大的风险因素。健康长寿是人类美好梦想。目前科学家已经发现有上百个基因可以延长寿命,对长寿的生物学机理有了一定的认识。然而,延长寿命应以延缓老化,保持健康的行为和认知能力为前提,最近研究表明,延长寿命不一定延缓衰老过程中的行为能力和认知功能退化。因此,如何实现老年人口在延长寿命的过程中保持健康的状态,减少失智或者生活不能自理的失能老人是亟待解决的,也是极具挑战的重要问题。

2020年2月27日,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作在Nature上发表文章Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing,历经十年,以线虫、小鼠、人为研究对象,揭示了两个保守的表观遗传调控因子BAZ-2/BAZ2B与SET-6/EHMT1妨碍健康衰老。



蔡时青研究组前期的工作阐明了长寿基因不一定延缓衰老过程中动物的行为退化,发现提高神经递质可改善老年动物行为能力【1】(Yin et. al. Journal of Neuroscience,2014),老年时期神经递质功能不同是个体之间存在衰老速度差异的重要原因【2】(Yin et. al. Nature, 2017)(详见BioArt此前报道:Nature长文报道中国学者发现新的衰老调控信号通路)。

在本项研究中,蔡时青研究组与江陆斌研究组合作,结合秀丽隐杆线虫、小鼠两种模式动物和人类大脑基因表达数据库寻找抗衰老靶标基因,解析衰老的调控机制。秀丽隐杆线虫是一种可以独立生活的微小动物(成虫体长仅1毫米), 其遗传背景清楚、生活史短、行为清晰,是目前研究衰老的重要模式生物。研究人员首先利用秀丽线虫生活周期短的特点,以神经递质功能变化为指标,在全基因组水平上进行筛选、寻找调控衰老的基因,获得了59个候选基因。通过构建这些候选基因之间的相互作用网络,发现其中两个表观遗传调控因子BAZ-2(包含bromodomain的表观因子识别蛋白)和SET-6(H3K9甲基转移酶)位于该调控网络的关键节点,并且主要表达在神经系统中。降低BAZ-2和SET-6功能显著提高老年线虫的神经递质水平,延缓衰老过程中线虫的行为功能退化。BAZ-2和SET-6人的同源基因分别为BAZ2B和EHMT1。在人类大脑中,BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加,且与阿尔兹海默氏症病情进展呈正相关。另外,降低Baz2b的功能可以提高老年小鼠的认知功能,并缓解小鼠随年龄体重增加的现象。这些结果表明BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程的因子,是新的抗衰老靶标基因。

线粒体是细胞的能量工厂,衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。研究人员发现,BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通过调控线粒体功能改变衰老进程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1结合线粒体功能相关基因的启动子区域,改变组蛋白的表观遗传修饰,进而调控这些基因表达。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高线虫或小鼠大脑的线粒体功能,这是老年线虫/小鼠维持较高行为能力的重要原因。此外,通过分析人类大脑基因表达数据库,研究人员发现在阿尔兹海默氏症病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关,提示BAZ2B和EHMT1在人脑中也可以调控线粒体功能。


图注(A)BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中的表达水平(来自两个不同数据库的结果)。(B)BAZ2B和EHMT1的表达量与阿尔兹海默氏症病情呈正相关。(C)年轻和年老的WT、Baz2b+/-和Baz2b-/-小鼠的体重。(D)年轻和年老的野生型(WT), Baz2b杂合(Baz2b+/-), Baz2b敲除(Baz2b-/-)小鼠在新位置识别测试中的位置识别能力。(E)表观遗传因子调节线粒体功能和衰老工作模式图。

老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下,理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病至关重要。该研究结合多种模式动物,使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制,揭示了神经系统衰老的基因调控网络;阐明了BAZ2B在认知衰老中的作用,发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点,为延缓大脑衰老提供新的理论依据和作用靶标。

另据BioArt从蔡时青组了解到,该工作在投稿过程中得到了审稿人的高度评价,审稿人认为,“这篇文章通过模式生物线虫,发现了调控健康衰老的保守的表观遗传调控因子,进行了令人印象深刻的行为和表型分析,证明了由这些表观因子介导的染色质修饰可以通过线粒体的健康状态影响健康衰老,这是一个全新的发现,具有引起广大读者兴趣的潜力。”

据悉,该项工作由博士研究生袁洁、常思源、尹世刚、刘至洋和程秀在蔡时青研究员与江陆斌研究员的指导下完成,脑智卓越中心蔡时青研究组的刘喜娟、江强、高革等其他成员积极参与,并得到了脑智卓越中心非人灵长类研究平台、实验动物平台、分子细胞技术平台和光学成像平台的大力支持。

原始出处:
Yin, J. A., Gao, G., Liu, X. J., Hao, Z. Q., Li, K., Kang, X. L., ... & Cai, S. Q. (2017). Genetic variation in glia–neuron signalling modulates ageing rate. Nature, 551(7679), 198-203.

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (10)
#插入话题
  1. 2020-02-27 14794e5bm67(暂无昵称)

    非常感谢好的分享

    0

  2. 2020-02-27 14794e5bm67(暂无昵称)

    非常感谢好的分享

    0

  3. 2020-02-27 14794e5bm67(暂无昵称)

    非常感谢好的分享

    0

  4. 2020-02-27 14794e5bm67(暂无昵称)

    非常感谢好的分享

    0

  5. 2020-02-27 14794e5bm67(暂无昵称)

    非常感谢好的分享

    0

相关资讯

Nature:是什么在阻止你健康地变老?

《自然》发表的一项研究Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing鉴定出了两种特殊的基因表达调控因子,它们似乎会加速线虫的年龄相关性健康恶化。受这些因子影响的生物通路在其他动物(包括人类)中是保守的。靶向这些抑制性调控因子,或是一种有助于实现健康老化的策略。

线粒体真的是导致衰老的小捣蛋?有待商榷

衰老意味着什么?随着年龄的增长,我们的皮肤变得松弛,头发开始花白,退行性神经疾病甚至是癌症的风险提高。这些表象背后的生物学机制是什么呢?生物探索有幸邀请到了中国科学院遗传和发育生物学研究所的田烨博士,她将为我们揭示衰老背后的秘密。

PLoS Genet:新型环状磷酸RNA分子或在机体衰老过程中扮演关键角色

从指甲到眉毛,基因组是机体所有部分的“总体规划”,但并不仅仅是蓝图决定建造什么,所有根据蓝图绘制指令的细胞成员都会在设计中加入自己的解释,而如今研究人员在不断发现新的成员;近日,一项刊登在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中,来自托马斯杰斐逊大学等机构的科学家们通过研究利用他们所开发的一种新型工具在细胞中发现了大量新的RNA亚型分子,其或许在机体衰老过程中扮演着关键角色。

Sci Trans Med:益寿又延年!肠道微生物组研究的里程碑!

近日,发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究中,由新加坡南洋理工大学(NTU)、中国科学院上海巴斯德研究所等组成的国际研究团队发现,肠道微生物可能会改变衰老过程。这一研究结果有助于开发基于食物的抗衰老疗法。众所周知,包括我们人类在内的所有生命体都与体内的各种微生物共生。肠道微生物组还会随着宿主年龄的增长而进化。过去20年进行的研究已经确定了微生物在营养、

Nature:衰老纤维细胞的异质性与伤口愈合的变异性有关

与年龄相关的慢性炎症是衰老的主要特征,但其对特定细胞的影响仍然未知。

PNAS:白凡课题组与合作者揭示溶酶体功能在调控细胞静息状态深度及与老化关系中的作用

该研究成果对于理解组织稳态、修复和再生以及机体衰老等重要生理学过程具有重要意义。