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Blood:二甲双胍可对抗卡非佐米诱导的心脏毒性

2018-12-2 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0

中心点:

在小鼠中,Cfz可通过增强PP2A活性降低左心室功能,并抑制AMPKα/自噬调控轴。

二甲双胍可通过恢复AMPKα激活保护小鼠的左心室功能,因此,其或可作为预防用药。

摘要:

卡非佐米(Carfilzomib,Cfz)是一种不可逆蛋白酶体抑制剂,已被批准用于复发性/难治性骨髓瘤,但具有一定心脏毒性。

Panagiotis Efentakis等人尝试建立Cfz诱导心功能障碍的最佳方案,用以研究潜在的分子信号通路,并在此基础上评价二甲双胍(Met)的心脏保护作用。研究人员将小鼠随机分至方案1或2(连续1或2天用药),方案3或4(用药6或14天),方案5A、B(间断用药,第0、1天或第7、8天),方案6A、B(联合Met)和方案7(硼替佐米)。用药剂量:Cfz 8mg/kg(ip)、Met 140mg/kg(po)。

除了方案5,其余所有方案的Cfz均可明显降低心脏和PBMCs内的蛋白酶体活性。超声心动图提示,在方案2和方案3中,Cfz可导致明显的缩短分数(FS)抑制;在方案1和方案4中,Cfz可导致临界性的功能异常;而在方案5中,无有害作用。

分子分析显示,在方案2中,Cfz可通过增强PP2A活性抑制AMPKα/mTORC1通路,此外,在方案3中,Cfz还可额外抑制PI3K/Akt/eNOS信号通路。同时予以Met可抵消Cfz诱导的FS降低、恢复AMPKα磷酸化和自噬信号。

总而言之,Cfz通过增强PP2A活性来降低左心室功能,抑制AMPKα及其下游自噬靶点,而Met或有望拮抗Cfz诱导的心脏毒性。


原始出处:

Panagiotis Efentakis,et al. Molecular mechanisms of Carfilzomib-induced cardiotoxicity in mice and the emerging cardioprotective role of Metformin. Blood  2018  :blood-2018-06-858415;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858415

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