Nature重磅:揭开癌症中的神秘突变旋风,ecDNA突变簇与10%的癌症发展有关

2022-02-19 两条咸鱼 生物世界 微信号

这项研究绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱,并揭示了这些聚集突变可以用来预测患者的生存,为癌症的治疗提供了新的思路。

众所周知,癌症的发生与基因突变密切相关。癌症基因组包含被不同突变过程所影响的体细胞突变,其中聚集性体细胞突变(clustered somatic mutations)在癌症基因组中是很常见的,而这个聚集是指这些突变集中在癌症基因组的某个特定区域。

遗憾的是,到目前为止,聚集性体细胞突变在癌症发展中一直是一个未被充分研究的领域。

但近日,加州大学圣地亚哥的 Ludmil Alexandrov 团队发现了聚集性体细胞突变的一些非常不寻常的地方,并对其进行了深入发掘和探索。

202229日,Ludmil Alexandrov 团队在 Nature 期刊发表题为:Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA(癌症聚集突变的定位揭示了APOBEC3突变的ecDNA)的研究论文。

该研究绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱,揭示了染色外DNAecDNA)中胞嘧啶脱氨酶APOBEC3的突变特征,并将这种新的聚集性体细胞突变模式命名为Kyklonas(希腊语旋风),这种突变模式是癌症进化中一个之前未被认识到的关键角色,它们导致了约10%的人类癌症的发展,并可用于预测癌症患者的生存和治疗。

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Ludmil Alexandrov 教授表示,通常体细细胞会随机发生基因组突变,但仔细观察这些突变时,发现它们往往发生在一些热点区域。

然而,一直以来,聚集突变在很大程度上被忽视了,因为它们只占所有突变的很小比例。但是通过深入研究,研究团队发现它们在人类癌症的病因中起着重要作用。

在此之前,科学家们对聚集性体细胞突变的分析主要集中在单碱基替换上,揭示了几种类型的聚集事件,包括双碱基替换(DBS)和多碱基替换(MBS)、omikli突变(希腊语迷雾)和kataegis突变(希腊语阵雨)。

而这篇 Nature 论文,包括了30种不同癌症类型的2583名癌症患者的全基因组测序数据,涵盖了碱基替换和聚集性插入和缺失突变。研究团队绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱。

研究团队开发了下一代人工智能方法创建了这一图谱,然后,他们使用这些算法来检测个体患者中的聚集突变,并阐明导致这些事件的潜在突变过程。通过这些,他们发现,在大约10%的人类癌症中,聚集性体细胞突变有助于癌症的发展。

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人类癌症中聚集突变的分布情况

不仅如此,研究人员还发现,一些癌症驱动基因群——特别是那些已知的癌症驱动基因,可以用来预测患者的总体生存率。例如,BRAF基因(黑素瘤中最广泛观察到的驱动基因)聚集突变的存在,比非聚集突变的个体更有利于患者的总体生存。与之相对,EGFR基因(肺癌中最广泛观察到的驱动基因)的聚集突变则导致患者生存期下降。

该论文的第一作者 Erik Bergstrom 博士表示,这是一个十分有趣的现象,我们看到不同的聚集突变能产生不同的生存率,而这些基因都是可以进行临床检测的。因此,这是一种非常简单和精确的、可以预测患者生存率的生物标记物。

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BRAF基因的聚集突变提高患者生存率,而EGFR基因的聚集突变则导致患者生存期下降

研究团队进一步分析了引起聚集性体细胞突变的各种因素,包括紫外线辐射、饮酒、吸烟,其中最值得注意的是一种叫做APOBEC3的抗病毒酶的活性。APOBEC3酶通常存在于细胞内部,作为细胞内部免疫反应的一部分。它们的主要工作是摧毁进入细胞的病毒。

但如今,Ludmil Alexandrov 团队认为,在癌细胞中,APOBEC3酶可能弊大于利。研究团队发现,癌细胞具有染色体外DNAecRNA)的环状结构,其中含有已知的癌症驱动基因,而在单个ecDNA分子中往往存在大量的突变。

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单个ecDNA分子中存在大量的突变

研究人员将这些突变归因于APOBEC3酶的活性——APOBEC3酶误将环状的ecDNA当成外来病毒,并试图限制和切断它们。在此过程中,APOBEC3酶导致单个ecDNA分子内形成突变簇,这反过来又在加速癌症进化和可能导致耐药性方面发挥了关键作用。研究人员将这些聚集突变的ecDNA命名为“Kyklonas”,在希腊语中是旋风的意思。

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APOBEC3酶导致单个ecDNA分子内形成突变簇

Ludmil Alexandrov 教授表示,这是一种全新的肿瘤发生模式。更重要的是,这为新的癌症治疗方法奠定了基础,在未来,临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性或靶向ecDNA来治疗癌症。

总而言之,这项研究绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱,并揭示了这些聚集突变可以用来预测患者的生存。此外,该研究还表明APOBEC3酶和ecDNA在癌症的进化和耐药性方面发挥了关键作用,为癌症的治疗提供了新的思路。

原始出处:

Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA.Nature .2022.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04398-6

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