刘澎教授：不同机制的药物在NHL的研究进展
2019-05-27 佚名 肿瘤资讯
2019中国血液病大会于5月24日～26日在武汉隆重召开，会议由中国医师协会、中国医师协会血液医师分会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会联合主办，华中科技大学同济医学院附属协和医院和北京大学血液病研究所承办。会议立足国内进展、锁定学术前沿，来自复旦大学附属中山医院血液科的刘澎教授针对不同机制的药物在NHL的研究进展进行了深入讲解。
2019中国血液病大会于5月24日～26日在武汉隆重召开，会议由中国医师协会、中国医师协会血液医师分会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会联合主办，华中科技大学同济医学院附属协和医院和北京大学血液病研究所承办。会议立足国内进展、锁定学术前沿，来自复旦大学附属中山医院血液科的刘澎教授针对不同机制的药物在NHL的研究进展进行了深入讲解。
不同的疾病类型，不同的治疗目标
淋巴瘤是一组异质性高的疾病，起源于淋巴细胞，主要在淋巴结中恶性增殖，也影响结外组织。半个世纪以来淋巴瘤治疗领域取得了巨大进展。从1970年开始，霍奇金淋巴瘤的ABVD方案与及非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CHOP方案出现，进入了以细胞形态和临床特征为主的传统细胞毒药物治疗时代；2000年，开始对淋巴瘤进行分子及基因分型，进入了新型靶向治疗时代，其代表药物有硼替佐米、来那度胺、伊布替尼等。
当前的WHO淋巴瘤分类中有超过35种的疾病类型。根据肿瘤生长速度，NHL分为3种类型，即生长缓慢、低度恶化的惰性淋巴瘤，生长较快的侵袭性淋巴瘤和生长非常迅速的高度侵袭性淋巴瘤。惰性B细胞淋巴瘤是一类生长缓慢的淋巴系统肿瘤，主要包括滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）、低度恶性的套细胞淋巴瘤（MCL）等。
不同淋巴瘤的特点及治疗目标更不相同。FL的未来治疗目标是进行“无化疗”治疗的探索，即更短治疗疗程、无全身化疗、更好的耐受性、带来生活质量提高。CLL临床表现异质性高，可呈高度恶性进展性，长期病程，但疾病晚期仍不可治愈，其特征为频繁复发、侵袭性逐渐增加，具有转化为更具侵袭性组织学的风险。复发/难治性MCL患者尚无统一的治疗推荐，需要结合患者之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑，这类患者预后差，中位总生存（OS）仅1.0年。近年来，NHL治疗领域新药频出，主要有来那度胺、PI3K抑制剂、新型抗CD20抗体、BTK抑制剂、BCL2抑制剂、mTOR抑制剂、PD1/PD-L1抑制剂、CAR-T治疗等。
新型BTK抑制剂泽布替尼在淋巴瘤治疗中疗效优越
BTK抑制剂通过三个途径共同抑制肿瘤B细胞进程：促进凋亡并抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤B细胞的粘附、抑制趋化因子，阻止B细胞迁移。在MCL治疗中，泽布替尼抑制BTK发挥多种抗肿瘤效应如抑制MCL细胞增殖、诱导原代或永生化的MCL细胞凋亡、干扰AKT/mTOR信号通路和NF-kB功能等治疗MCL。
2018年美国血液学年会（ASH）上口头公布的BGB-3111-206研究为多中心，单臂，II期临床研究，入组的患者为难治/复发MCL患者，既往接受1～4线治疗，使用泽布替尼160mg Bid至疾病进展或不可接受的毒性或研究结束，主要终点为ORR。85例可评估患者中，ORR为84%，而CR率则高达59%，相比其它药物治疗难治／复发MCL的数据，最高的也仅仅是一代BTK抑制剂68%的有效率及21%的完全缓解（CR）率。相比之下，泽布替尼在一代BTK抑制剂的基础上有了一个质的飞跃。同时，在治疗过程中，不良事件整体可控，3级以上的治疗相关不良事件发生率也仅为32.6%
此外，泽布替尼在一线CLL及复发/难治CLL治疗中疗效也非常显着。2018年ASH公布的开放标签的、多中心、Ib期研究纳入68例CLL/SLL患者，其中未经治疗的CLL患者18例，患者口服泽布替尼320mg Qd或160mg Bid。患者中位年龄71.6岁（62-87），中位随访时间5.1个月。泽布替尼单药一线治疗CLL实现了100%的ORR。
另一项开放标签的、多中心、Ib期研究纳入68例CLL/SLL患者，其中未经治疗的CLL患者18例，患者口服泽布替尼320mg Qd或160mg Bid。患者中位年龄65.5岁（24～82），中位随访时间10.5个月（0～3.3）。泽布替尼单药治疗复发/难治CLL的ORR达95%。泽布替尼单药治疗初治和复发/难治CLL/SLL，24个月无进展生存（PFS）达95%。
含来那度胺的R2方案治疗FL：简单、有效、安全
FL是最常见的惰性淋巴瘤，具有长期病程，大多数患者仍不可治愈。来那度胺是第二代免疫调节剂，通过多种途径如抗肿瘤细胞血管生成、增强TNF相关凋亡诱导配体的作用、抑制TNF-α、IL分泌等作用共同发挥抗肿瘤作用。研究证实，来那度胺联合利妥昔单抗对未经治疗的FL患者具有积极的治疗效果。
RELEVANCE研究针对既往未经治疗的FL患者比较了利妥昔单抗+来那度胺（R2方案）以及利妥昔单抗联合化疗的疗效及安全性。1020例FL患者被随机分为两组，其中513例接受R2治疗，517例患者接受利妥昔单抗+化疗，两组继续利妥昔单抗维持治疗12周期。主要研究终点为120周时的CR/PFS，其他终点包括OS、缓解持续时间和安全性；探索性终点：第一次疾病进展时的组织学转化率。R2方案作为晚期FL的一线治疗表现出良好的疗效，两组的3年PFS与3年OS相当，不亚于利妥昔单抗联合化疗，但R2方案减少了化疗相关不良反应，改善了FL患者在长期病程中的生活质量：利妥昔单抗+化疗组的3/4级中性粒细胞减少以及任意级别的发热性中性粒细胞减少发生率更高。
RELEVANCE研究是免疫化疗时代治疗未经治FL的第一个非化疗方案，在去年欧洲血液学年会（EHA）上首次公布了研究结果。基于研究结果，R2方案可以说是多年来治疗FL简单、有效的治疗方案，但仍需要更长时间的随访数据加以验证。
小结
尽管拥有不同的作用机制，免疫调节剂来那度胺和BTK抑制剂泽布替尼的临床应用都可以称得上淋巴瘤治疗领域的“里程碑事件”。来那度胺具有杀死肿瘤细胞和免疫调节作用，与利妥昔单抗有协同作用，提高ADCC效应；泽布替尼则高效抑制B细胞受体信号通路而抑制肿瘤细胞增殖。来那度胺和泽布替尼在惰性淋巴瘤治疗中的应用目前已获得了重要的研究证据支持：泽布替尼单药治疗复发/难治MCL实现完全缓解率达59%，同时安全性良好；泽布替尼单药一线治疗CLL实现100%ORR，治疗复发/难治CLL的ORR达95%。在RELEVANCE研究中，R2方案用于初治晚期FL一线治疗，与R+Chemo方案的疗效相当，安全性较好。
总之，随着更多临床研究的开展、更多疗效数据的公布，不同作用机制的新药将会在淋巴瘤治疗中“开枝散叶”，最终为淋巴瘤患者提供更多、更有效的治疗选择。
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