EASL 2026聚焦｜任锋教授团队揭示内质网应激-PPARα-DDX3X调控轴，探索免疫介导肝损伤干预新策略

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近日，2026年欧洲肝病学会年会（EASL 2026）在西班牙巴塞罗那举行。首都医科大学附属北京佑安医院/北京肝病研究所任锋教授团队1项研究成果以壁报形式在大会展示（摘要编号：REG26-965）。该研究围绕免疫介导肝损伤中内质网应激与关键分子的动态调控机制展开，为免疫介导的肝损伤及相关肝衰竭的精准诊疗提供了新靶点与理论依据。

壁报交流-REG26-965

内质网应激介导的PPARα-DDX3X相互作用促进Con A诱导的小鼠肝损伤

内质网应激功能障碍参与了免疫介导性肝损伤的发病机制，但其分子机制尚未完全阐明。内质网应激功能障碍参与了免疫介导性肝损伤的发病机制，但其分子机制尚未完全阐明。

注：研究分子模式图

任锋教授团队利用Con A诱导的小鼠肝损伤模型，结合肝细胞特异性DDX3X敲除小鼠、内质网应激抑制剂4-PBA、PPARα表达调控及衣霉素诱导内质网应激等策略，系统解析了PPARα-DDX3X相互作用在内质网应激相关肝损伤中的调控作用，并纳入自身免疫性肝炎患者进行临床验证。

• 关键分子表达特征明确：在人自身免疫性肝炎向肝衰竭进展以及ConA诱导的小鼠免疫性肝损伤进展过程中，肝脏DDX3X表达及磷酸化水平升高，而PPARα表达下降；同时DDX3X发生核转位，并与PPARα的共定位关系丧失。提示PPARα-DDX3X信号失衡可能参与了疾病进展。

• 内质网应激-PPARα-DDX3X调控轴验证：抑制内质网应激可上调PPARα表达、降低DDX3X水平及其磷酸化，从而减轻Con A诱导的肝损伤。激活PPARα可抑制由内质网应激调控的DDX3X磷酸化。使用磷酸化缺陷型DDX3X突变体（p.T323A）可显著减轻小鼠肝损伤，证实DDX3X磷酸化是该病理过程的关键事件。

• 分子机制深入解析：机制研究表明，内质网应激功能失调的条件下，DDX3X磷酸化促进其由胞浆向胞核的转位，进而诱导肝细胞凋亡。而PPARα可通过与DDX3X的解旋酶结构域在胞浆内直接结合，遮蔽其磷酸化位点（p.323），从而抑制DDX3X核转位并下调CHOP表达，发挥肝保护作用。

• 临床转化意义明确：该研究揭示了“内质网应激-PPARα-DDX3X”信号轴在免疫介导肝损伤中的调控作用，该信号轴有望成为药物干预的新分子靶点。

任锋教授表示：“免疫介导的肝损伤机制复杂，内质网应激与关键分子的动态调控是当前研究的前沿方向。本研究发现PPARα通过与DDX3X相互作用调控其磷酸化及核转位，进而影响肝细胞凋亡，为免疫介导的肝损伤及相关肝衰竭的发病机制提供了新见解。未来我们将继续围绕这一调控轴，开展靶向干预策略的转化研究，探索其在临床诊疗中的应用价值。”