意外发现：小胶质细胞清除工具竟能加速肝脏“解毒”?

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2026 年2月23日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院高志华教授团队在Neuron在线发表题为“More than microglial depletion：PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction”的研究论文。该研究首次揭示，广泛用于清除小胶质细胞的CSF1R抑制剂PLX5622，除作用于中枢外，还可直接激活肝脏异生性物质感受器组成型雄甾烷受体CAR（Constitutive Androstane Receptor），显著增强麻醉剂及成瘾药物的代谢，从而影响麻醉敏感性与成瘾表型。这一发现提示，既往基于PLX5622揭示的小胶质细胞功能需重新审视。

小胶质细胞是脑中的主要免疫细胞，在维持稳态和调控神经功能中发挥关键作用，包括调节神经元活动、调控突触可塑性以及影响神经系统和精神疾病。药理性抑制CSF1R以清除小胶质细胞，是探索其功能并支持其在神经退行性疾病治疗中进行替代疗法的重要方法。其中PLX5622因特异性高、口服有效且可透过血脑屏障，被广泛用于多种神经疾病和行为研究，并揭示小胶质细胞一系列出乎意料的功能。这些效应通常被解释为由于特异性抑制CSF1R导致小胶质细胞耗竭所致，然而其潜在脱靶效应一直缺乏系统评估。

研究团队基于课题组前期发现的PLX5622清除小胶质细胞可以加速小鼠从麻醉中快速苏醒（Cao et al., Current Biology,2023）的基础上在进一步探究意外发现，使用PLX5622处理并不影响异氟烷/七氟烷等吸入式麻醉剂诱导的翻正反射丧失和恢复时间，却显著缩短注射类麻醉剂的麻醉时长（图1）。

图1. PLX5622处理不影响吸入式麻醉进程

为何同样都是激活GABA_A受体的麻醉剂（戊巴比妥钠/异氟烷），PLX5622处理组小鼠会有截然不同的表现？因为注射类麻醉剂与吸入式麻醉剂的最大区别在于：注射类麻醉剂需要经肝脏代谢排出，而吸入式麻醉剂仅需呼吸排出而不需要经肝脏代谢。研究人员通过质谱检测，发现PLX5622处理能够显著加速戊巴比妥钠的代谢速率（图2）；而通过遗传手段清除小胶质细胞并不产生类似效应（图2），这些结果说明PLX5622处理会增强肝脏对于戊巴比妥钠的药物代谢，而与小胶质细胞清除无关。

图2. PLX5622处理加速麻醉剂的代谢不依赖于小胶质细胞清除

肝脏细胞色素 P450（CYP）酶在药物代谢中起关键作用。研究人员发现PLX5622处理后肝脏的麻醉药物主要代谢酶（CYP2B10、2C37和3A11）显著升高，其中Cyp2b10升高超过7000倍（图3）。如果用药物阻断Cyp2b10的活性，则能很大程度上消除PLX5622处理后戊巴比妥麻醉引起的早期苏醒（图3）。以上数据表明，PLX5622处理主要通过诱导Cyp2b10活性来加速注射类麻醉剂诱导的麻醉苏醒，而非小胶质细胞清除。

图3. PLX5622处理诱导CYP2B10来加速戊巴比妥钠诱导的麻醉觉醒

为系统性探究PLX5622对肝脏代谢的具体影响，研究人员对PLX5622处理后的肝脏进行转录组测序，发现异生性代谢三个阶段（氧化、结合、转运）涉及的酶均显著上调（图4）。外源性物质的代谢主要受两种肝脏外源性物质感受器—CAR（NR1I3）和孕烷X受体（PXR，NR1I2）调控，Cyp2b10主要由CAR而非PXR诱导。研究人员通过分子对接和表面等离子共振等技术，证明PLX5622与CAR结合，激活外源性药物代谢系统（图4）。CAR敲除几乎可以完全消除PLX5622诱导的肝脏代谢激活，同时恢复PLX5622处理后的麻醉维持时间（图4）。

图4. PLX5622激活CAR依赖的异生性代谢系统

肝脏酶的激活对外源性物质的代谢具有深远影响。作为一种强效的CAR激动剂，PLX5622对外源性物质代谢可能具有广泛的影响。早期多项研究使用PLX5622清除小胶质细胞后构建药物成瘾模型，观察到小胶质细胞缺失大幅缓解成瘾及戒断表现。研究人员基于测序数据发现尼古丁、可卡因、酒精等代谢通路均被PLX5622处理激活（图5A-C）。同时，PLX5622处理也加速了尼古丁的代谢和转换，缓解戒断焦虑行为；而在CSF1R 条件性敲除小鼠（Cx3Cr1^CreER/+::CSF1R^fl/fl 小鼠）中未观察到戒断焦虑行为的缓解（图5D-N）。

图5. PLX5622处理广泛激活多种成瘾药物的代谢

该研究首次发现常用的小胶质细胞药理清除工具PLX5622具有“中枢—外周”双重作用：除中枢抑制CSF1R，外周特异性激活肝脏CAR依赖的外源性代谢系统（图6）。该发现对大量仅使用PLX5622剖析小胶质细胞功能的研究具有重要警示意义。

图6. PLX5622在中枢和外周系统的双重作用

浙江大学脑科学与脑医学学院/良渚实验室/附属第二医院高志华教授为本文通讯作者；浙江大学曹克磊博士为第一作者，硕士程旺为共同第一作者，此外邱礼耀、袁莹、王泽玺、赵予晴等也在其中做出重要贡献。研究工作得到浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士、马欢教授，附属第二医院吴志英教授、药学院侯廷军教授、生研院叶存奇教授、杭州城市大学曾玲晖教授等合作者的大力支持。本课题受到了国家自然科学基金、国家科技创新2030重大项目、国家高层次人才计划、浙江省重点研发项目、中国科协青年人才托举计划、浙江省自然科学基金探索项目等资助。