转移性气管腺样囊性癌检出MET和KRAS G12C共突变，获益双靶联合治疗

原发性气管腺样囊性癌同一细胞群中出现MET和KRAS共突变极为罕见；转移性疾病患者目前尚无标准治疗方案。本文报告一例 42 岁中国男性转移性气管腺样囊性癌初治患者，其携带MET p.D1010Y和KRAS p.G12C共突变。该患者对MET抑制剂克唑替尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗反应良好，但因面部和躯干出现III级皮疹停用曲美替尼后疾病进展。重新启用减量的曲美替尼后，经过 2 个月治疗，其转移灶缩小。MET p.D1010Y和KRAS p.G12C共突变极为罕见，可同时发生于转移性气管腺样囊性癌的同一细胞群中；克唑替尼联合曲美替尼治疗有效，且毒性反应可控。

背 景

原发性腺样囊性癌（ACC）最常见于头颈部的小唾液腺。气管腺样囊性癌（TACC）是一种非常罕见的恶性肿瘤，具有生长缓慢、临床病程长、最终复发和远处转移的特点。90% 的原发性气管肿瘤为恶性，年发病率低于每百万人 2 例；其中仅 10% 为TACC。TACC通常位于气管近端，而鳞状细胞癌通常位于远端。由于黏膜下肿瘤生长及气管可切除长度有限，仅约半数病例能实现根治性切除。对于切除边缘阳性的患者，通常采用放疗；而对于转移性ACC，细胞毒性化疗尚未取得满意效果。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS p.G12C和MET p.D1010Y等突变较为常见，报道的发生率分别为 4.6% 和 2.9%。已知这些突变对特定靶向抑制剂有反应。然而，由于TACC罕见，关于这些突变在该肿瘤类型中的发生率及其对治疗策略的意义的数据十分缺乏。鉴于转移性TACC迫切需要有效的治疗方案——尤其是携带KRAS p.G12C和MET p.D1010Y共突变的病例，研究新型且可耐受的药物势在必行。针对这些特定基因改变的靶向治疗和联合方案研究，可能为治疗提供新途径。此外，开展以TACC为重点的临床试验，可加深临床对其分子特征和治疗反应的理解，最终改善这一难治性恶性肿瘤患者的预后。

病 例

患者男，42 岁，中国人，其病史包括 2018 年 1 月接受气管腺样囊性癌（TACC）手术切除及纵隔术后辅助放疗。患者规律随访，2020 年 7 月双肺发现直径小于 10 mm的圆形小结节（图1A-C）。患者表现为干咳，无伴随疼痛或气短。无显著既往病史或家族史，无影响健康的明显社会心理因素。

▲图1 头部和颈部的MRI影像

头颈 MRI 显示右侧梨状窝有一肿瘤块 (4 × 3 cm)。新辅助化疗后，肿瘤肿块缩小（3×2cm），术后同步放化疗未见复发。

对右肺结节行计算机断层扫描（CT）引导下的穿刺活检（图1B），病理医师和肿瘤医师证实为气管腺样囊性癌转移。从福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织 5 μm厚切片中提取DNA，肿瘤区域由病理医师评估确认。为充分测序和检测突变，每张切片的肿瘤区域至少需达到 20%。抽取 10 mL血液离心，用于测序对照和胚系基因突变检测。NGS检测到KRAS p.G12C基因突变（突变丰度 MAF=1.6%）和MET p.D1010Y突变（MAF=1.5%）。PD-L1表达 <1%（肿瘤比例评分TPS，Dako 22C3）。开始给予克唑替尼 250 mg口服每日两次，曲美替尼 2 mg口服每日一次。治疗 2 个月后，CT扫描显示右上肺和右中肺叶的转移结节消失（图1D-F）。克唑替尼联合曲美替尼治疗的缓解持续时间为 10 个月。根据不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0），主要副作用为面部、颈部和上躯干的III级皮疹，部分皮疹融合成直径约 20 mm的区域；右食指出现甲沟炎，上躯干可见皮疹融合形成的脓疱。患处皮肤涂抹氟康唑醋酸酯软膏，口服米诺环素 200 mg共 2 周，但皮肤症状改善轻微。停用曲美替尼，每 2 个月行胸部CT扫描规律随访，皮疹逐渐消退。克唑替尼单药治疗 6 个月后，左侧胸膜转移结节增大，双肺出现新的小结节（图1G-I）。因肺转移灶过小无法再次活检，对血清行NGS检测，发现KRAS p.G12C突变（MAF=0.158%）和MET p.D1010Y突变（MAF=0.016%）。停用曲美替尼2个月后，重新给予曲美替尼1.5mg口服每日一次联合克唑替尼治疗。2 个月后双肺转移灶缩小，达到部分缓解（图1J-L）。颈部和躯干再次出现皮疹，根据CTCAE v5.0为II级。患者目前状况良好，2025 年 1 月末次随访时转移灶仍稳定。

讨 论

KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因，其突变常与靶向治疗耐药性及不良临床结局相关。约 95% 的KRAS突变位于12号密码子，其中KRAS p.G12C变异体最为常见。早期临床试验显示，KRAS p.G12C抑制剂（如索托雷塞和阿达格拉西布）对KRAS G12C阳性癌症具有显著反应性，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中。报告的反应率分别为索托雷塞 32.2%、阿达格拉西布 53.3%。相比之下，靶向KRAS下游信号通路的MEK抑制剂疗效有限，在NSCLC二线或三线治疗中，司美替尼和曲美替尼的反应率均低于 10%。

MET蛋白是关键的驱动癌基因，可发生三种遗传改变：融合、扩增和突变。这些改变在调节细胞分化、增殖、细胞周期进展及凋亡等基本细胞过程中发挥关键作用。MET激活触发的下游信号反应依赖于许多受体酪氨酸激酶（RTKs）共有的典型信号调节剂。这种共享的信号框架凸显了MET在多种致癌通路中的重要性，并强调其作为癌症治疗靶点的潜力。

MET的主要信号通路是激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联，进而激活MET–RAS–RAF–MEK–ERK通路；另一主要分支是PI3K/Akt轴。抑制下游MEK可抑制RAS激活，但由于MET-PI3K/Akt轴的存在，MET激活无法被完全抑制。在MET外显子14跳跃突变阳性肺癌患者中，有报道称RAS–MAPK通路的共突变也会限制MET抑制剂治疗的反应。联合MET抑制剂与KRAS抑制剂是针对同一细胞中MET和RAS突变的治疗策略。由于癌细胞的异质性，我们假设若KRAS p.G12C突变与MET p.D1010Y突变发生在不同细胞群中，克唑替尼或曲美替尼可分别抑制MET或RAS突变的癌细胞。在此情况下，可考虑序贯给予MET或RAS抑制剂以靶向不同的突变细胞群体。基因谱分析显示，基线时KRAS p.G12C突变的突变等位基因频率（MAF）为 1.6%，MET p.D1010Y突变的MAF为 1.5%。对克唑替尼联合曲美替尼产生耐药后，两者的MAF分别变为 0.158% 和 0.016%。最初肿瘤对克唑替尼联合曲美替尼敏感，但在克唑替尼单药治疗期间进展，重新引入曲美替尼后再次产生反应。

这些发现提示MET和RAS突变可能共存于同一癌细胞群体中，表明对于携带共突变的患者，单独使用克唑替尼或曲美替尼单药治疗是不够的。曲美替尼相关的主要严重副作用包括皮疹、手足综合征和腹泻，可通过剂量减少和对症治疗控制。此外，由于PI3K/Akt信号轴独立于MET–RAS–RAF–MEK–ERK通路运作，单独使用曲美替尼抑制MEK可能无法充分应对同时携带RAS突变的肿瘤中MET突变带来的挑战。这凸显了需要更综合的治疗策略，靶向多条通路以有效管理具有复杂基因谱的肿瘤。

手足综合征是接受克唑替尼联合曲美替尼治疗患者中观察到的主要副作用，此外面部、颈部和上躯干的III级皮疹也频繁发生。曲美替尼被确定为这些不良反应的主要原因。剂量减少和对症管理已被证明能有效减轻这些副作用。

本病例报告存在若干局限性。作为单病例研究，其结果可能无法推广至更广泛人群。未来需要研究涉及这些通路抑制的类似病例，以加深理解并验证观察到的结局。

参考文献：

Zhang L, Wang T, Xu Y, Ji Y, Nie K. Targeting MET and KRAS G12C co-occurring mutation in metastatic adenoid cystic carcinoma of the trachea: a case report. J Med Case Rep. 2025 Aug 5;19(1):389. doi: 10.1186/s13256-025-05246-7. PMID: 40765014; PMCID: PMC12323115.