Gut | 中山六院邓艳红教授团队：PTEN缺失驱动MSS肠癌免疫逃逸，靶向NRF2有望逆转耐药

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2026年5月23日，中山大学附属第六医院邓艳红教授团队在 Gut 期刊发表研究论文，首次揭示了MSS结直肠癌中PTEN缺失导致免疫逃逸的新机制。研究发现，PTEN缺失通过KEAP1-NRF2-自噬轴促进MHC-I降解，使肿瘤逃避CD8⁺ T细胞杀伤。研究同时提出，靶向NRF2联合抗PD-1治疗可有效逆转该耐药表型，为MSS肠癌患者提供了新的治疗策略。

研究背景

免疫检查点阻断（ICB）治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体，在MSI-H（微卫星高度不稳定）型结直肠癌中取得了显著疗效。然而，MSI-H仅占全部结直肠癌的15%左右，剩下约85%的MSS（微卫星稳定）型患者对免疫治疗普遍不敏感。

这种“冷”肿瘤微环境是MSS型结直肠癌免疫治疗耐药的核心原因，具体表现为：肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量少、肿瘤突变负荷低、抗原加工和呈递能力缺陷。

PTEN是一个经典的抑癌基因，其脂质磷酸酶活性介导的PI3K-AKT信号通路抑制是其主要作用机制。在结直肠癌中，PTEN基因突变发生率约为8%-10%，但PTEN蛋白表达缺失的比例高达19%-36%，尤其在MSS亚型中更为常见。这种蛋白水平的缺失不仅源于基因突变，还与表观遗传沉默和翻译后调控有关。然而，PTEN蛋白缺失是否直接导致MSS结直肠癌的免疫逃逸和ICB耐药，此前尚不明确。

主要发现

1. PTEN缺失与免疫逃逸密切相关

临床数据显示：

● PTEN低表达的患者接受PD-1治疗后，进展比例更高，生存期更短。

●PTEN低表达的肿瘤中，CD8⁺ T细胞浸润显著减少，且T细胞功能耗竭（GZMB、IFN-γ下降）。

●单细胞测序显示，PTEN缺失肿瘤中的CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态的分化受阻，细胞毒性分子表达下调。

2. PTEN通过非经典通路调控免疫（不依赖AKT）

传统认为PTEN主要通过抑制PI3K-AKT通路发挥作用，但本研究发现AKT抑制剂无法逆转PTEN缺失带来的免疫逃逸表型，提示存在其他机制。

3. 机制：PTEN稳定KEAP1，抑制NRF2

● PTEN通过C2结构域与KEAP1的DGR结构域直接结合。

● 这种结合阻止了p62对KEAP1的自噬性降解。

● PTEN缺失 → KEAP1降解 → NRF2释放并过度激活。

4. NRF2过度激活导致MHC-I降解

过度活化的NRF2：

● 转录上调自噬受体NBR1及自噬相关基因（ULK1、ATG5等）。

● 驱动MHC-I进入自噬-溶酶体途径降解。

● 导致肿瘤细胞表面MHC-I显著下降。

MHC-I是CD8⁺ T细胞识别肿瘤的关键分子，其丢失使T细胞无法有效杀伤肿瘤。

5. NRF2同时抵抗铁死亡

PTEN缺失的肿瘤细胞还表现出抗铁死亡基因（GPX4等）上调，对铁死亡诱导剂不敏感，进一步增强肿瘤生存能力。

治疗策略：NRF2抑制剂联合PD-1抗体

1. ML385恢复MHC-I表达

使用NRF2抑制剂ML385处理PTEN缺失的肿瘤细胞：

● MHC-I总蛋白和表面表达水平显著恢复。

● MHC-I在溶酶体和自噬体中的积聚减少，重新分布至细胞膜。

2. 联合治疗在动物模型中效果显著

在多种小鼠模型中（皮下移植瘤、直肠原位瘤、AOM/DSS诱导的自发肠癌模型），ML385与抗PD-1抗体联合治疗显示出协同效应：

● 肿瘤生长被显著抑制，肿瘤负荷减轻。

● 小鼠总生存期延长。

● 肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加，GZMB⁺、IFN-γ⁺、Ki-67⁺的活化CD8⁺ T细胞比例升高。

● IHC染色证实联合治疗组CD8、GZMB、IFN-γ表达升高，Ki-67降低。

3. 联合治疗增强铁死亡敏感性

ML385与erastin联合使用，相比单药，进一步降低PTEN缺失细胞的活力，增加脂质过氧化和活性氧积累。

这项研究首次揭示：PTEN通过其C2结构域与KEAP1结合，竞争性抑制p62介导的KEAP1降解，从而维持NRF2的基础水平。PTEN缺失打破这一平衡，导致NRF2过度激活，进而通过自噬途径降解MHC-I，使肿瘤逃避CD8⁺ T细胞的识别和杀伤。靶向NRF2的药物ML385能够同时恢复抗原呈递和铁死亡敏感性，并协同增强抗PD-1治疗的疗效。

参考资料：Cai R, Zhan W, Lyu X, et al. PTEN deficiency impairs MHC-I-mediated tumour immunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer. Gut. Published online May 22, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2026-338195