【Science Advances】复旦大学王坚团队揭示丘脑底核-深部脑刺激缓解异常不自主运动的复杂效应的环路机制

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左旋多巴是目前缓解帕金森病（PD）运动症状最有效的药物，然而，长期应用后常导致异常不自主运动这一并发症，即左旋多巴诱发的运动障碍（LID）。丘脑底核（STN）是间接通路的关键核团，也是PD深部脑刺激（DBS）治疗的核心靶点。既往认为STN-DBS通过减少左旋多巴用量间接缓解LID，但新近证据表明其本身即具有直接抗运动障碍效应。

2026年7月3日复旦大学华山医院王坚教授团队揭示了STN-DBS疗效复杂的神经环路基础：STN脑区存在两个响应LID的不同的投射特异性亚群。

01 STN^EP和STN^RtTg为两个不同的投射特异性亚群

研究人员利用顺行示踪病毒实验发现STN神经元主要投射到脚内核（EP）、外侧膝状体（GPe）、黑质网状部（SNr）、丘脑前背侧核（AD）、脚桥核（PPN）、网状被盖核（RtTg）。进一步通过对这9个下游靶区的“投射强度”进行相关性的聚类分析，发现EP和RtTg具有独特的投射特征。逆行示踪病毒也进一步证实投射到EP和RtTg这两个脑区的STN神经元重叠比例很少，表明STNEP和STNRtTg为两个不同的投射特异性亚群。c-Fos免疫荧光标记结果显示，在LID动物模型中，STNEP神经元被大量激活，而STNRtTg神经元仅见少量激活。

图1、 LID动物模型中，STN^EP神经元被大量激活

02 LID状态中STN^EP神经元和STN^RtTg神经元存在不同的响应特征

高剂量左旋多巴给药后，LID模型小鼠首先出现一个快速攀升至峰值继而逐渐回落的不自主运动，待该异动相位消退后，其运动功能才逐步改善，称为异动症状态；而低剂量左旋多巴则仅产生“刚好能治病的正常开期状态”，未触发明显的病理性多动症，称为亚异动症状态。光纤钙成像记录到在异动症状态状态下，STN神经元钙信号呈现明显的动态特征：信号在早期迅速上升，随后回落至低谷，继而再次反弹升高，呈现U形波动特征，在亚异动症状态中并不出现类似。光激活STN兴奋性神经元可显著改善LID，抑制这类神经元群加重LID。

光纤钙成像系统观测到在LID状态下，STNEP神经元的活动先升后降再升（U形波动），在亚异动症状态中其神经元群活动并未发生显著变化。反之，在LID状态下STN^RtTg神经元的活动整体处于抑制状态，在亚异动症状态中其神经元群活动显著增强，表明在LID状态中STN^EP神经元和STN^RtTg神经元存在不同的响应特征。

图2、LID状态中STN^EP神经元和STN^RtTg神经元存在不同的响应特征

03 STN^EP神经元和STN^RtTg神经元差异化调控 LID

研究人员进一步利用光遗传学技术发现在异动症状态下激活 STNEP神经元有效改善 LID 相关的不自主运动，反之抑制该群则会加重症状。反之， 在异动症状态下激活STNRtTg神经元同样加重不自主运动症状，但其抑制并不引起显著的行为学改变，提示上述两群神经元调控 LID 相关的不自主运动症状中发挥相反作用。逆行示踪实验发现STNEP神经元主要接受来自于额叶皮层、GPe、束旁核（PF）的输入，STNRtTg神经元主要接受来自于未定带区、下丘脑、终纹床核和中脑导水管周围灰质，这一差异性的上游连接模式，为 LID 相关不自主运动的差异化调控作用提供了直接的解剖学依据。

图3 STN^EP神经元和STN^RtTg神经元接受来自于不同的上游输入

总结

本文发现STN神经元存在投射不同、空间分布分离的两类神经元STN^EP神经元和STN^RtTg神经元，差异性调控LID。

参考文献

Shen et al., Sci. Adv. 12, eaed2912 (2026)，

Distinct contributions of two subpopulations of subthalamic neurons to levodopa-induced dyskinesia

文章中图片均来自于原文