可乐等含糖饮料为癌症转移“加油”！Nature子刊：果糖葡萄糖联手，经由SORD驱动结直肠癌转移

炎炎夏日，很多人喜欢来一罐冰镇可乐或其他含糖饮料，畅快解渴的同时，也难免会想到它带来的健康隐患。过去，我们更多担心的是肥胖和糖尿病。然而，近期发表在顶级期刊Nature Metabolism的一项研究指出，含糖饮料的风险可能远不止于此——它们还可能促进潜在结直肠癌细胞的生长与远处转移，为肿瘤进展提供新的推动力。

DOI：10.1038/s42255-025-01368-w

当糖不再是简单的能量来源

众所周知，饮食是结直肠癌重要的环境风险因素之一。在众多饮食“嫌疑犯”中，含糖饮料（SSBs）近年来备受关注。无论是蔗糖还是高果糖玉米糖浆，这些饮料中的甜味主力军，本质上都是葡萄糖和果糖以大约1:1比例组成的“黄金搭档”。自上世纪80年代以来，全球含糖饮料的消费量持续攀升，与之相伴的，是年轻发病型结直肠癌发病率和死亡率的惊人增长，这绝非巧合。

研究者们此前已经发现，在模拟早期结直肠癌的动物模型中，含糖饮料可以不依赖肥胖，直接促进肿瘤发生。然而，一个更关键的问题悬而未决：对于已经患上结直肠癌，尤其是处于晚期阶段的患者，含糖饮料扮演着什么样的角色？它会加速病情的恶化，促进那最致命的一步——癌症转移吗？

为了揭开谜底，研究团队进行了一系列精巧的实验。他们模拟含糖饮料的成分，设置了三种实验条件：只含葡萄糖、只含果糖，以及葡萄糖+果糖的混合液。

结果发现，那些本身就具备移动能力的癌细胞，在“葡萄糖+果糖”的滋养下，变得格外“活跃”和“好动”，其迁移和侵袭能力显著超过了只“吃”葡萄糖的“同胞”。

葡萄糖和果糖的组合能够显著增强结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力，并促进体内转移

随后，他们将人类结直肠癌细胞移植到小鼠体内，并分别给它们喂食普通水、葡萄糖水或糖混合水。数周后，饮用“葡萄糖+果糖”混合水的小鼠，肝脏中出现的转移灶数量明显更多，而原发肿瘤的大小却没有变化。这意味着，糖组合没有让肿瘤长得更大，而是赋予了它们更强的“远征”能力。

SORD与意想不到的“倒车”反应

为什么葡萄糖和果糖在一起会产生“1+1>2”的效应？研究团队深入细胞内部，试图寻找答案。通过代谢组学分析，他们筛查了超过700种代谢物，最终锁定了一个唯一在“糖组合”条件下显著飙升的分子——山梨醇。

山梨醇是何方神圣？它来自一个叫做“多元醇通路”的代谢旁路。这个通路有两个关键酶：醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶。传统认知里，这个通路是葡萄糖在醛糖还原酶作用下变成山梨醇，再由山梨醇脱氢酶转化为果糖，是一个单向过程。

但后续的精密同位素示踪实验揭示了一个颠覆性的现象：在“葡萄糖+果糖”共存时，山梨醇的飙升主要来源于果糖，而非葡萄糖！具体来说，是山梨醇脱氢酶（SORD）被“激活”，并逆向工作，将果糖还原成了山梨醇。这个“倒车”行为，需要一个关键辅因子的参与：它消耗NADH，同时生成NAD⁺。

这就引出了整个研究的核心机制：SORD的逆向反应，导致细胞内的NAD⁺/NADH比值升高。

葡萄糖和果糖的组合通过激活SORD逆反应，增加了山梨醇的产生和NAD⁺/NADH比率，从而增强了结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力

那么，NAD⁺/NADH比值升高后，究竟是如何具体推动癌细胞转移的呢？

研究人员发现，NAD⁺/NADH比值升高后，会显著增强糖酵解和三羧酸循环的活性，从而产生更多代谢中间产物。这些代谢产物进一步被导入甲羟戊酸通路。该通路依赖糖酵解产生的乙酰辅酶A，合成包括胆固醇在内的多种类异戊二烯化合物，对细胞膜稳定性和蛋白质修饰具有重要作用。

正是甲羟戊酸通路的激活，促进了癌细胞的迁移与转移。当研究人员使用他汀类药物抑制该通路的关键酶时，癌细胞的迁移能力明显下降

SORD是癌细胞的“帮凶”

这一机制在人类患者中是否适用呢？研究人员分析了大量人类结直肠癌组织的数据，发现了一个一致的模式：SORD在癌组织中的表达量显著高于正常组织，而且在一些病例中，转移灶的SORD水平比原发肿瘤还要高。

而且，SORD的高表达主要集中在肿瘤上皮细胞，尤其是在那些具有干细胞特性的肿瘤细胞亚群中。这完美解释了为什么SORD高的肿瘤更具侵袭性——因为干细胞样细胞正是驱动肿瘤转移的“元凶”。

接下来，研究人员利用CRISPR-Cas9技术，在多种结直肠癌细胞中敲除了SORD基因。

结果堪称“神奇”。失去了SORD的癌细胞，在“葡萄糖+果糖”的“盛宴”面前，再也无法展现出超强的迁移和侵袭能力。在三种不同的活体转移模型中（盲肠注射、脾脏注射、结肠黏膜注射），携带SORD敲除癌细胞的小鼠，即使被喂食糖混合水，其肝脏转移也都被大幅抑制。

SORD敲除可以显著降低CRC细胞的迁移和转移能力

总的来说，这项研究揭示了，含糖饮料中的葡萄糖和果糖组合通过激活SORD（的逆反应，升高NAD⁺/NADH比率，进而促进结直肠癌细胞的迁移和转移，强调了减少含糖饮料摄入对降低结直肠癌转移风险的重要性。

对于健康人群，减少含糖饮料是预防癌症的明智之举；对于结直肠癌患者，尤其是晚期患者，严格限制甚至避免含糖饮料，或许不再只是一句泛泛的健康建议，而可能成为一场关乎生命长度的、至关重要的自我守护。

参考资料：

[1]Feng, T., Luo, Q., Liu, Y., Jin, Z., Skwarchuk, D., Lee, R., Nam, M., Asara, J. M., Adye, D. R., Lorenzi, P. L., Tan, L., Pei, G., Zhao, Z., Zarrin-Khameh, N., Paulucci-Holthauzen, A., Simons, B. W., Lee, J.-S., Kopetz, S., & Yun, J. (2025). Fructose and glucose from sugary drinks enhance colorectal cancer metastasis via SORD. Nature Metabolism. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01368-w