Circulation:MDM2介导的ACE2泛素化促进肺动脉高压进展

2020-09-22 MedSci原创 MedSci原创

ACE2在Ser-680和Lys-788位点上的不适当翻译后修饰(磷酸化和泛素化)与肺动脉高压和实验性PH的发病机理有关。联合干预肺内皮细胞的AMPK和MDM2可能在PH治疗中具有一定疗效。

血管紧张素转换酶2(ACE2)将血管紧张素II转化为血管紧张素-(1-7),一种可使新冠病毒(COVID-19感染的膜蛋白。AMP激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化增强了ACE2的稳定性。血管内皮细胞中ACE2的这种翻译后修饰方式是引起肺动脉高压(PH)保护性表型的原因。癌蛋白MDM2是一种E3连接酶,可泛素化其底物以使其降解。

在这项研究中,研究人员调查了MDM2是否能通过ACE2的泛素化参与ACE2的翻译后修饰,以及AMPK和MDM2的串扰是否参与调节PH的发病机理。

使用生物信息学分析来研究泛素化ACE2的E3连接酶。在培养的内皮细胞、小鼠模型和特发性肺动脉高压患者来源的样本中研究AMPK和MDM2交联在PH背景下对ACE2磷酸化和泛素化的调控。


MDM2和ACE2在患者来源的肺组织中的表达水平

研究结果显示,在特发性肺动脉高压患者来源的肺组织和肺动脉内膜细胞以及适应性PH的小鼠模型中,MDM2的表达水平增加,ACE2的表达水平降低。


抑制MDM2减轻了PH小鼠模型的肺动脉高压

在C57BL/6小鼠中,通过JNJ-165抑制MDM2可逆转SU5416/缺氧诱导的PH。ACE2-S680L小鼠(S680位点去磷酸化)表现出PH易感性,此外,ACE2-S680L/K788R(在K788位点去泛素化)的异位表达可减轻实验性PH。而且,在内皮细胞特异性AMPKα2基因敲除的小鼠中过表达ACE2-K788R可减轻PH。

综上所述,ACE2在Ser-680和Lys-788位点上的不适当翻译后修饰(磷酸化和泛素化)与肺动脉高压和实验性PH的发病机理有关。因此,联合干预肺内皮细胞的AMPK和MDM2可能在PH治疗中具有一定疗效。

原始出处:

Hui Shen, et al. MDM2-Mediated Ubiquitination of Angiotensin-Converting Enzyme 2 Contributes to the Development of Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2020;142:1190–1204



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  1. 2020-09-25 咻凡

    对中国的医学有大帮助

    0

  2. 2020-09-24 Lexi

    联合干预肺内皮细胞的AMPK和MDM2可能在PH治疗中具有一定疗效。

    0

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