Cell Metabolism：胰高血糖素，只是一个升糖激素？你真的了解胰高血糖素吗？

人类的胰岛细胞主要分为α细胞、β细胞、D细胞及PP细胞。其中α细胞约占胰胰岛细胞的20%，分泌胰高血糖素；β细胞占胰岛细胞的60%-70%，分泌胰岛素。目前的观点普遍认为，胰高血糖素与胰岛素的作用相反，是一种促进葡萄糖异生和分解，抑制肝糖原合成，起着增加血糖的作用。1959年Roger H. Unger教授提出的“糖尿病是一种双激素疾病”的假说——糖尿病发生和发展不仅与胰岛素缺乏有关，也与胰高血糖素分泌不适当增多存在密不可分的联系。

然而，越来越多的研究挑战了胰高血糖素生理学中反调节的首要地位。对胰高血糖素的相关研究也面临着几个矛盾，使它难以被简单概括为一种“升糖激素”。Cell Metabolism（IF=31.373）杂志于2022年11月1日在线发表一篇综述《The past, present, and future physiology and pharmacology of glucagon》，描述了胰高血糖素从过去到现在的发展以及存在的问题和矛盾，并为这个领域的未来研究提出了一些方向。

1.胰高血糖素与糖尿病

1.1 抑制胰高血糖素活性或成为治疗糖尿病的有效途径之一

对于糖尿病患者，抑制升高的胰高血糖素信号，或是治疗高血糖的有效策略。胰高血糖素的升高血糖的生理作用是通过肝细胞中的胰高血糖素受体（Gprotein-coupledreceptor, GCGR）介导的。如图1所示，激活的GCGR通过与异源三聚体Gs结合，诱导腺苷酸环化酶活化，从而产生cAMP，激活蛋白激酶A，使肝糖原分解和糖异生增加，导致体内血糖升高。受体GCGR和天然配体胰高血糖素结合，调节体内血糖平衡，是2型糖尿病的重要药物靶标。在糖尿病治疗方面，科学界和产业界针对GCGR正在尝试多种阻断策略，在动物实验和早期临床研究中被证实有较好的降糖疗效。

图1. GCGR的信号通路

1.2 存在的问题

但有学者提出了截然相反的理念，认为在糖尿病代谢应激背景下的胰高血糖素分泌升高可能只是一种代偿反应的结果，而不是致病性本身。因为还没有人直接证明慢性胰高血糖素激动作用确实会导致糖尿病的发生。更有甚者，一项单独使用GCGR激动剂对肥胖小鼠进行治疗的研究发现，GCGR激动剂治疗改善糖耐量的程度与GLP-1R激动剂相似，这就反驳了胰高血糖素对糖尿病发病机制的因果作用。

2.胰高血糖素与低血糖

2.1 增加胰高血糖素分泌有效治疗糖尿病低血糖

低血糖可能通过直接和间接的机制导致胰高血糖素的分泌增加（图2）：1）细胞可以直接响应葡萄糖浓度的降低，从而增加胰高血糖素的分泌；2)通过抑制胰岛旁分泌作用间接调节α细胞功能；3)通过自主神经系统刺激α细胞分泌胰高血糖素应对低血糖。

图2. 在低血糖反应中胰高血糖素分泌的机制

严重低血糖是一种急性、危及生命的疾病，主要是与胰岛素治疗相关的血糖水平严重下降有关，最常见于每日注射胰岛素导致的1型糖尿病患者中。该疾病是胰岛素依赖患者最关心的问题，也是糖尿病治疗中最可怕的并发症。在过去的50年里，胰高血糖素作为一种抢救药品用于治疗糖尿病严重低血糖中，并取得了一定的疗效。

2.2 存在的问题

但胰高血糖素治疗低血糖的稳定性存在很大的问题。可能的原因包括以下两点：

1）胰高血糖素笔的使用因溶解度差、自结合和稳定性等问题而变得复杂，需要在使用前立即制备冻干的胰高血糖素，并且要求准确的肌肉注射。在紧急情况下，即使在训练有素的糖尿病患者中，肌肉注射胰高血糖素的成功率也只有16%，从而错过了最佳抢救时间；

2）胰高血糖素的主要生理作用可能不是用于纠正低血糖：研究发现，胰高血糖素活性功能完全丧失的动物模型，低血糖的发生率却很少；同样的胰高血糖素分泌受损的患者，在氨基酸刺激后的胰高血糖素分泌正常。以上就质疑了胰高血糖素分泌受损是否代表了在胰岛素诱导的低血糖背景下细胞的特定功能障碍，该缺陷可能是由另一种机制引起的。越来越多的专家学者认为，葡萄糖是胰高血糖素分泌的弱调节因子，即使在葡萄糖浓度升高时，氨基酸也能有效的提高胰高血糖素的分泌水平。

另外，与血糖水平相比，胰高血糖素分泌失调对氨基酸水平的影响更强。所以，氨基酸代谢受损可能才是糖尿病中产生高胰高血糖素血症的关键特征，而不是葡萄糖代谢失调。胰高血糖素的反向调节血糖作用可能被夸大了，胰高血糖素的主要生理作用不是用于纠正低血糖。这也就部分解释了胰高血糖素治疗低血糖的效果存在不稳定性的原因。

3.胰高血糖素与全身代谢

简而言之，胰高血糖素可以有效地靶向代谢性疾病。

1）胰高血糖素受体拮抗可降低血糖，减少肝脂质氧化，增加氨基酸循环浓度，并产生细胞增生。胰高血糖素活性的丧失可以改善心功能并促进β细胞增殖；

2）胰高血糖素受体激动作用可增加饱腹感，减少食物摄入量，并促进碳水化合物、脂质和氨基酸的分解代谢，增加能量的消耗。胰高血糖素受体激动可升高血压，在缺血性心脏病模型中产生有害影响。这支持了胰高血糖素是应对各种代谢挑战必不可少的观点（图3）。图3. 胰高血糖素受体激动作用或拮抗作用的代谢结果

4.总结

尽管胰高血糖素在近一个世纪前就被发现了，但对其确切生理作用仍不清楚。最近的观点认为，在低血糖状态下或氨基酸的摄入后，胰高血糖素分泌是由中央或肠道的信号传导至α细胞的肝外环境定义的。胰高血糖素与全身血糖协同作用，确定适当的胰岛素分泌，以维持正常血糖。从这个角度来看，糖尿病代谢应激背景下的胰高血糖素分泌升高作为一种恢复代谢稳态的机制，可能是一种代偿反应，而不是致病性本身。将胰高血糖素在生理学和病理生理学中重新定位，从葡萄糖调节器到主营养代谢调节器，对于全面了解和开发代谢性疾病的治疗方法至关重要。