膀胱尿路上皮癌诊疗现状及未来发展趋势
2019-10-15 佚名 肿瘤资讯
膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。手术是膀胱癌治疗的主要手段，然而临床治疗中仍有众多问题需要进一步的探讨。北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授，探讨膀胱尿路上皮癌的诊疗现状和未来发展趋势。
膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。手术是膀胱癌治疗的主要手段，然而临床治疗中仍有众多问题需要进一步的探讨。北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授，探讨膀胱尿路上皮癌的诊疗现状和未来发展趋势。
何志嵩，教授，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员，北京大学泌尿外科研究所，北京大学第一医院泌尿外科。
膀胱尿路上皮癌诊疗现状
根据《WHO 泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准，膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的 90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占 3%~7% ；膀胱腺癌比例＜2%，通常所说的膀胱癌更多是指膀胱尿路上皮癌。膀胱癌是泌尿生殖系统三大恶性肿瘤之一，在中国男性中，其发病率名列前十，同时膀胱癌有缓慢上升的趋势。由于晚 期膀胱癌治疗手段有限，过往数十年间，膀胱癌长期生存率未有太大进步。在膀胱癌的诊疗上，首先需要将膀胱癌区分为肌层浸润性膀胱癌和非肌层浸润性膀胱癌，根据两者的临床特点，其治疗原则完全不同。
非肌层浸润性膀胱癌的术后灌注治疗
非肌层浸润性膀胱癌是指肿瘤仅限于膀胱黏膜层的比较表浅的肿瘤，其治疗相对比较简单，但术后复发率高。具体到临床实践，对于非肌层浸润性膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）是标准治疗手段，已在临床形成共识，但如何预防术后复发，降低肿瘤的侵袭性，仍是当前临床的难点。目前指南共识推荐所有非肌层浸润性膀胱癌患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗。尽管在治疗上有很多相关的化疗药物，并且均在临床中应用，但这些药物只能延缓肿瘤的复发，不能阻止肿瘤的进展。另外在药物疗效方面，药物彼此之间没有 很大的差别，当然也并没有太多直接头对头比较的临床研究数据。在临床具体用药选择上，一般是根据临床医生的用药经验，药物不良反应发生情况，或根据当地医保情况进行药物选择。过往较常应用的如丝裂霉素，目前已逐渐退出临床，目前更为常见的是表阿霉素类药物，如表柔比星等，应用也更多。
除了化疗药物，在灌注治疗上还有免疫治疗药物，当然这些药物并非是当前肿瘤治疗异常火热的免疫检查点抑制剂，两者完全不是一个概念。灌注治疗中用到的免疫药物，常用的是卡介苗，通过卡介苗结核菌刺激膀胱内非特异的免疫反应，从而抑制肿瘤。参考国外文献，卡介苗对于高危或原位癌，疗效更好。近年来卡介苗在国内得到越来越广泛的应用。
总之，非肌层浸润性膀胱癌的手术治疗不是问题，重点在于术后如何去预防肿瘤的复发。当前仍在继续探索中，包括新型的免疫检查点抑制剂与膀胱灌注化疗药物、卡介苗的联合，目前均在研究中，等待着结果。
肌层浸润性膀胱癌——尿路改道是临床难点
对于非肌层浸润性膀胱癌的术后灌注治疗，到底选择何种药物效果最好，其实存在较大争论，因为目前没有药物在临床证据上能够压倒一切。在治疗药物的选择上，需要根据肿瘤的情况，如肿瘤的个数、大小、是否为原位癌、是否是初发等，进一步评估复发风险，分为低危组、中危组和高危组。
对于低危病例，简单的膀胱灌注即可，过往我个人更偏好用丝裂霉素治疗，但目前丝裂霉素不太容易得到，因此目前更多会用蒽环类药物，如表柔比星等。与不行膀胱灌注化疗比较，患者复发比例可降低44%～48%，无复发生存率提高15%。表柔比星膀胱局部刺激性小，严重不良反应少见。
对于中高危的病例，可以灌注化疗，也可以选择灌注卡介苗，尤其是对于原位癌。在膀胱尿路上皮癌中，原位癌更具侵袭性，转移或复发风险高。因此对于原位癌，在治疗上会采取更为激进的措施，例如选择卡介苗进行灌注治疗，预防复发。但如果卡介苗灌注治疗失败，从标准治疗而言，即便患者仍属于非肌层浸润性膀胱癌，但还是建议这部分患者行根治性膀胱切除术，因为正如前面所言，膀胱灌注治疗可以延缓肿瘤的复发，但对于阻止肿瘤进展转移并无帮助。
肌层浸润性膀胱癌——根治性膀胱切除与保留膀胱的综合治疗
对于肌层浸润性膀胱癌，诊断并非难题，临床上所说的高级别浸润性膀胱癌、原位癌、肌层浸润性肿瘤均可归入到肌层浸润性膀胱癌。在治疗上，指南推荐的治疗方案为根治性膀胱切除、尿路改道。随着泌尿外科领域的发展，不断有新的技术出现，尿路改道的手术方法仍存在争论。但这些术式更多关注于改善患者术后的生活质量，治疗本身均是在将膀胱切除后，寻找替代膀胱容器的方法。尽管目前有非常多的尿流改道方法，但并不令人满意。
目前国内外均在探索保留膀胱治疗，通过“三明治”疗法，即经尿道膀胱肿瘤电切术、化疗和放疗相结合，根据有限的病例资料数据，可以达到接近于根治性膀胱切除的结果，但目前还达不到完全替代根治性膀胱切除。
膀胱尿路上皮癌诊疗发展趋势
对于膀胱尿路上皮癌诊疗的发展趋势，在诊断方面，当前膀胱镜是诊断的金标准。但膀胱镜是侵袭性的检查，对于术后患者，指南建议术后第1年每3个月进行1次膀胱镜检查，第2和第3年，每半年行膀胱镜检查，并且至少要随访检查5年。因此一个有创的检查需要重复多次进行，给患者会带来较重的心理负担和痛苦。因此未来能否通过尿液检查，更早期的发现一些肿瘤标志物，来明确诊断及随访中观察肿瘤是否复发，目前相关的研究正在进行，这是膀胱癌诊断上的进步。
治疗方面，根治性膀胱切除后尿路改道的方法仍存在众多争议，仍需要进一步探讨。对于膀胱癌治疗的方向，我个人更看好近几年来异常火爆的免疫检查点抑制剂治疗。过往对于晚期膀胱癌的治疗，可用的方案只有吉西他滨联合顺铂和MVAC（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）方案，如果患者对铂类药物不耐受，可选的治疗十分有限。免疫检查点抑制剂目前在铂类不耐受或一线治疗失败的晚期膀胱癌患者治疗中取得非常大的进步，目前国外获批的5个PD-1/PD-L1单抗（Atezolizumab、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、Durvalumab、Avelumab），均获得晚期尿路上皮癌的适应证，是其他瘤种所未有的。
免疫检查点抑制剂能否与传统化疗直接匹配，目前尚未有相关数据，但是临床研究的重要方向。当前免疫检查点抑制剂更多应用于一线治疗铂类不耐受患者或铂类治疗失败后患者的二线治疗，未来免疫治疗能否用于一线？免疫治疗能否与化疗联合并获得更好的疗效？均值得我们期待。
除此之外，目前针对膀胱癌新的治疗靶点也在陆续开展着临床试验，并显示出非常好的前景。因此在未来10余年间，对于晚期膀胱癌的治疗应该有很大的进步，一改过去二、三十年间治疗疗效乏善可陈的局面。
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