杭师大蒋晞/浙大王福俤合作《自然·通讯》：发现TET1对肿瘤细胞铁死亡敏感性的决定作用

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急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是成年人最常见的急性白血病，具有高度基因异质性。AML患者复发率高且长期生存率低，亟需探索新的治疗靶点。铁死亡是一种铁离子依赖的新型细胞程序性死亡方式，由脂质过氧化物堆积引起。近年来，有研究揭示铁死亡与恶性肿瘤之间的紧密关联，提示铁死亡诱导治疗或可成为新型抗肿瘤治疗策略。但是，因铁死亡诱导剂普遍毒性高，且不同肿瘤细胞对铁死亡敏感性差异较大，铁死亡诱导治疗在临床上的实际应用仍面临很大挑战。迄今为止，决定肿瘤细胞铁死亡敏感性的核心机制尚不明确。因此，揭示促进肿瘤铁死亡敏感性的决定因素对于应用和推广铁死亡诱导抗肿瘤策略至关重要。

2026年1月20日，杭州师范大学蒋晞教授、浙江大学王福俤教授课题组合作在Nature Communications上发表了题为“TET1 as a master regulator controlling GPX4-dependent and -independent ferroptosis surveillance in acute myeloid leukemia”的研究。该研究基于全基因组筛选和以AML为代表的多种肿瘤模型，首次证实DNA去甲基化酶TET1对肿瘤细胞铁死亡敏感性的决定作用，并揭示靶向TET1调控轴在抗肿瘤铁死亡诱导治疗中具有广阔的应用前景。

为了探究不同肿瘤细胞对铁死亡敏感性差异的产生机制，在这项研究中，研究人员将铁死亡敏感细胞系（MV4;11）和铁死亡不敏感细胞系（Kasumi-1）分别进行RNA测序（图1a）。生物信息学分析显示，TET1在铁死亡不敏感细胞中表达显著上调（图1b）。对33种不同肿瘤细胞的铁死亡敏感性和TET1表达水平分析结果显示：肿瘤细胞对铁死亡诱导剂RSL3的敏感性与细胞中的TET1基础表达量呈显著负相关（图1c）。细胞活性检测结果表明，敲低内源性TET1的表达显著增加细胞对RSL3的敏感性（图1d）。脂质过氧化检测结果表明，与对照细胞相比，RSL3在Tet1缺失的细胞中可引起更明显的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）堆积（图1e, f）。上述实验证据表明TET1是决定肿瘤细胞对铁死亡敏感性的关键因素。

图1. TET1对肿瘤细胞铁死亡敏感性的决定作用

通过多组学分析、染色质免疫共沉淀、双荧光素酶报告实验、CRISPR-Cas9 基因敲除技术和液质检测等方法，该研究深度揭示了TET1介导铁死亡抵抗的分子机制。在以谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）为核心的铁死亡防御体系中，谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit, GCLC）是谷胱甘肽（glutathione, GSH）从头合成的关键限速酶。有研究报道，在非小细胞肺癌中，GCLC也是调控γ-谷氨酰肽积累的关键酶类，但AML中是否存在上述代谢途径还不清楚。该研究证实，TET1通过表观遗传修饰，增加其靶基因GCLC启动子区的DNA羟甲基化（5-hydroxymethylcytosine, 5hmC）修饰，上调GCLC表达，从而对GSH和γ-谷氨酰肽合成起到双重调控作用。一方面，在正常生理条件下，TET1/GCLC轴促进GSH合成；另一方面，在胱氨酸剥夺条件下，TET1/GCLC轴则催化谷氨酸与替代氨基酸连接产生γ-谷氨酰肽。

有意思的是，GCLC仅能部分挽救TET1缺失所引起的铁死亡敏化，提示TET1可能同时介导另一种GPX4非依赖的铁死亡防御机制。研究结果显示，TET1激活核因子kappa B（nuclear factor kappa B，NFκB）信号通路，从而促进GTP环化水解酶1（GTP cyclohydrolase-1，GCH1）转录。GCH1作为四氢生物喋呤合成限速酶，可以阻止脂质过氧化，故而TET1通过上调GCH1发挥GPX4非依赖的铁死亡抵抗作用。

图2. TET1/GCL和TET1/GCH1对肿瘤细胞铁死亡防御系统的双轴调控模式图

进一步，研究团队系统评估了靶向TET1调控通路在AML铁死亡诱导治疗上的应用潜能。实验结果显示，在多例小鼠AML模型和人源性AML模型中，低剂量铁死亡诱导剂RSL3与Bobcat339（TET1抑制剂）、BSO（GCLC抑制剂）或DAHP（GCH1抑制剂）联合使用具有显著协同疗效（图3）。值得注意的是，铁死亡诱导剂RSL3在与上述TET1通路抑制剂联合使用时，治疗剂量仅为单药治疗剂量的1%，这大大增强了铁死亡诱导治疗的安全性和适用性。

图3. 靶向TET1/GCLC和TET1/GCH1轴在AML中的治疗潜力

综上所述，该研究首次系统揭示了DNA去甲基化酶TET1在肿瘤细胞铁死亡敏感性中的关键作用和调控机制。TET1通过介导靶基因DNA 5hmC修饰，一方面，转录活化GCLC，从而激活GSH/γ-谷氨酰肽合成，介导GPX4依赖的铁死亡抵抗；另一方面，激活NFκB信号，促进GCH1转录，从而介导GPX4非依赖的铁死亡抵抗。重要的是，该研究以AML为研究范例，进行了一系列在体治疗探索，原创性发现并报道了低剂量铁死亡诱导剂联合TET1/GCLC通路或TET1/GCH1通路抑制剂，对铁死亡敏感和不敏感的AML均能展现出显著的治疗效果，为克服肿瘤铁死亡抵抗提供了新的治疗策略。

杭州师范大学蒋晞教授和浙江大学王福俤教授为该论文的共同通讯作者；浙江大学博士生杨玲玲、博士后陆君、博士生贠伟娜为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金以及中央高校基本科研业务费专项资金的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68509-x