【麻海新知】围手术期免疫调节与癌症复发的关系

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全球每年开展的手术超过3亿例。对癌症患者而言，手术仍是诊断与治疗的核心手段。生理层面上，围手术期的显著特征是免疫脆弱性增加与强烈的炎症反应，二者共同构成手术应激反应。该反应的具体表现包括儿茶酚胺、皮质醇、促炎细胞因子的循环浓度升高，以及白细胞增多（尤其中性粒细胞），同时淋巴细胞相对及绝对数量减少。这些变化主要由合并症（如癌症手术本身）、手术并发症及疼痛等因素触发。此外，围手术期的药物管理——包括麻醉剂的选择（挥发性麻醉剂 vs 静脉麻醉剂）、镇痛药（如非甾体抗炎药、阿片类药物）及糖皮质激素的使用——会进一步调节这一反应。

应激已被证实是癌症进展的重要影响因素。实验研究表明，肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺可调节癌细胞信号传导，促进与转移相关的细胞行为，包括细胞迁移和侵袭。同时，手术应激还会改变肿瘤微环境，促进血管生成等支持转移扩散的过程。临床研究也部分支持这些发现，例如，控制围手术期炎症反应可下调与上皮-间质转化相关的转录因子活性，而上皮-间质转化是癌症转移的关键步骤。

2026年1月12日，Int Anesthesiol Clin刊发来自得克萨斯大学安德森癌症中心Juan P Cata领衔完成的综述，全面概述了手术引发的围手术期免疫及炎症反应，并探讨了其对肿瘤预后的影响。同时，该文还分析了手术应激调节免疫功能和炎症通路的机制，探索了全身麻醉药、阿片类药物及辅助镇痛药对肿瘤微环境的调控作用。

 1. 围手术期应激与免疫调节

人体研究表明，循环肿瘤细胞和播散性肿瘤细胞（如在转移淋巴结或远处微转移灶中发现的细胞）存在于多种癌症中。即使原发肿瘤已被完整切除，这些恶性细胞仍会在术后较短时间内通过局部或远处转移推动癌症进展。这提示术后应激可能会触发循环肿瘤细胞和/或播散性肿瘤细胞的再激活。临床前证据支持这一观点：在细胞休眠的小鼠模型中，手术可触发先前受免疫控制的远处乳腺癌病灶增殖。

手术会引发强烈的全身性炎症反应，其特征是循环中促炎介质和应激激素显著升高（图1）。儿茶酚胺是一类主要由肾上腺髓质释放的激素和神经递质，在手术应激和伤害性刺激下大量分泌，在围手术期反应中发挥关键作用。临床研究显示，手术期间及术后即刻，肾上腺素等循环儿茶酚胺浓度较术前基线升高2-3倍。临床前动物模型进一步证实，这种儿茶酚胺激增（尤其在开腹手术等操作中）可促进转移过程。目前已提出多种机制解释儿茶酚胺的免疫效应及其促进转移的途径：首先，肾上腺素和去甲肾上腺素均可调节抗肿瘤防御关键免疫细胞的活性。值得注意的是，开腹手术动物中持续观察到围手术期免疫抑制（表现为自然杀伤细胞数量减少和功能受损），且这一现象与肾上腺素浓度升高相关。重要的是，β受体阻滞剂可恢复动物的自然杀伤细胞功能，这一发现也在人体研究中得到验证。其次，体外研究表明，肾上腺素、间羟异丙肾上腺素等儿茶酚胺可刺激白细胞介素-6分泌，而白细胞介素-6是一种与肿瘤进展相关的促炎细胞因子。有趣的是，接受肿瘤手术的患者术后血清白细胞介素-6浓度会升高。已知白细胞介素-6可调节效应免疫细胞和调节性/抑制性免疫细胞的活性，包括中性粒细胞和具有免疫抑制作用的髓系细胞（如促癌的M2型巨噬细胞和髓系来源抑制细胞），进而参与炎症与肿瘤进展之间的复杂关联。

图1 手术应激与围手术期免疫调节概述

手术刺激激活HPA轴，导致儿茶酚胺和皮质醇释放。此外，手术损伤会使前列腺素和DAMPs增多。这些神经内分泌反应和促炎反应共同调节围手术期免疫细胞的活性，进而促进免疫抑制和癌症进展。

中性粒细胞激活的特征包括吞噬活性增强、脱颗粒及中性粒细胞胞外诱捕网形成。重要的是，癌症患者围手术期中性粒细胞胞外诱捕网形成相关标志物水平升高，提示手术场景下白细胞介素-6介导的中性粒细胞激活与癌症相关炎症之间可能存在关联。一项针对胰腺癌手术患者的临床研究显示，术后3天内瓜氨酸化抗组蛋白H3和髓过氧化物酶的循环水平仍持续升高。这些发现支持以下假设：围手术期中性粒细胞胞外诱捕网形成增强可能在术后癌症进展中发挥关键作用。

调节性T细胞是一类具有免疫抑制功能的淋巴细胞，常存在于肿瘤微环境中，其核心作用是减弱抗肿瘤免疫反应。调节性T细胞主要通过抑制CD8+T细胞和自然杀伤细胞的活性发挥免疫抑制作用，进而参与术后免疫抑制过程。辅助性T细胞17与调节性T细胞的平衡是免疫状态的重要决定因素，已知辅助性T细胞17可调控调节性T细胞功能。临床研究显示，肺癌手术患者术后外周血中辅助性T细胞17/调节性T细胞比值降低，提示免疫状态向抑制方向偏移。

在手术应激小鼠模型中，术后血液、脾脏和肿瘤组织中调节性T细胞数量显著减少，这一现象与神经元前体细胞表达的发育下调蛋白8表达增加相关。此外，野生型小鼠开腹手术后，白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-13及转化生长因子-β等抗炎细胞因子浓度升高，而这一效应在神经元前体细胞表达的发育下调蛋白8敲除小鼠中未出现。这些发现表明，手术应激可调节调节性T细胞动态变化和抗炎细胞因子产生，而神经元前体细胞表达的发育下调蛋白8在这些过程中发挥关键调控作用。

巨噬细胞是连接先天性免疫和适应性免疫的核心纽带，具有功能可塑性，可分化为多种表型，包括与抗肿瘤活性相关的M1型和具有免疫抑制及促肿瘤特性的M2型。肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中主要呈现M2表型，进而促进免疫抑制和肿瘤进展，且与癌症患者不良临床预后相关。肿瘤相关巨噬细胞通过分泌白细胞介素-10、转化生长因子-β等免疫调节/抑制性细胞因子发挥免疫逃逸作用，这些细胞因子可抑制CD8+T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性功能。在肝细胞癌临床前模型中，慢性应激会增加肿瘤组织中M2/M1巨噬细胞比值，从而促进肿瘤生长并升高血清儿茶酚胺浓度。

前列腺素是与手术相关炎症反应的可溶性介质。前列腺素E2通过多种机制介导免疫逃逸，包括损害自然杀伤细胞功能、对肿瘤浸润CD8+T细胞产生负面影响、直接抑制树突状细胞发育以及促进粒细胞性髓系来源抑制细胞增殖。

损伤相关分子模式是免疫细胞和非免疫细胞在手术损伤后释放的内源性信号，包括高迁移率族蛋白1、热休克蛋白等蛋白质分子，以及腺苷、三磷酸腺苷、脱氧核糖核酸等非蛋白质分子。损伤相关分子模式可被先天性免疫和适应性免疫细胞（包括中性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和内皮细胞）表面的受体识别，进而诱导免疫反应的激活或抑制。腺苷通过抑制肿瘤微环境中自然杀伤细胞的功能促进肿瘤进展。此外，损伤相关分子模式可调节树突状细胞活性——树突状细胞是抗肿瘤免疫的关键介质。例如，高迁移率族蛋白1与树突状细胞上的T细胞免疫球蛋白粘蛋白结构域蛋白3受体相互作用，通过损害核酸内体转运抑制免疫反应信号传导。与高迁移率族蛋白1的免疫抑制作用一致，基于结直肠癌转移小鼠模型中发现，抗高迁移率族蛋白1抗体与多柔比星联合使用可有效阻断高迁移率族蛋白1诱导的肺转移和肝转移增强效应。值得注意的是，作者证实高迁移率族蛋白1通过晚期糖基化终末产物受体依赖性信号传导减少单核细胞数量和肿瘤坏死因子-α分泌，从而抑制抗肿瘤免疫；但当高迁移率族蛋白1激活单核细胞上的TLR4时，肿瘤坏死因子-α分泌会增加，提示高迁移率族蛋白1的作用具有受体依赖性。

总之，手术会引发儿茶酚胺和促炎细胞因子激增，二者共同对免疫监视产生负面影响，并可能促进肿瘤进展。肿瘤微环境中前列腺素、损伤相关分子模式与免疫细胞之间的相互作用可能进一步促进肿瘤细胞存活、生长和转移。这些发现凸显了理解围手术期免疫和分子动态变化的重要性，因为这可能为开发靶向减轻炎症、改善癌症患者长期预后的疗法提供新机遇。

2. 全身麻醉药

免疫系统与全身麻醉药之间的相互作用复杂且已得到广泛研究。实验和临床证据表明，挥发性麻醉药与丙泊酚等静脉催眠药可与免疫细胞相互作用、调节细胞因子产生并影响神经免疫通路，其效果因药物种类、剂量、使用时机和患者个体因素而异。挥发性麻醉药和丙泊酚对炎症和免疫系统的影响存在差异（图2）。例如，异氟烷、七氟烷等挥发性麻醉药在体外可通过减少结合和极化损害自然杀伤细胞的细胞毒性，但不影响脱颗粒过程。在大鼠开腹手术模型中，挥发性麻醉药会抑制自然杀伤细胞功能，而丙泊酚则可维持其活性。刘等开展的一项临床研究对比了宫颈癌腹腔镜子宫切除术患者使用丙泊酚或七氟烷麻醉的效果，结果显示，与丙泊酚组相比，挥发性麻醉药组患者的自然杀伤细胞计数出现轻微但具有统计学意义的减少。然而，林等开展的一项随机对照试验显示，接受乳腺癌手术的患者无论采用丙泊酚还是七氟烷麻醉，两组的全身细胞因子浓度、CD8+T细胞计数或自然杀伤细胞计数均无显著差异。此外，近期一项纳入210例乳腺癌手术患者的随机对照试验发现，七氟烷麻醉组与丙泊酚麻醉组的循环肿瘤细胞数量无差异。研究间的方法学差异可能是导致这些矛盾结果的原因，例如手术侵入性与围手术期免疫抑制相关；腹腔镜子宫切除术与乳腺癌手术等不同类型的癌症手术可能导致不同程度的手术应激，进而影响免疫细胞群体的行为；术中阿片类药物方案的差异也可能调节免疫反应（例如，林等的研究中瑞芬太尼采用固定靶浓度给药，而刘等的研究中采用标准瑞芬太尼持续输注）。

图2 丙泊酚与挥发性麻醉药对免疫细胞行为的影响

中性粒细胞与淋巴细胞比值升高与实体瘤患者不良预后相关。近期一项回顾性研究显示，结直肠癌手术患者采用丙泊酚麻醉后，术后1天和5天的中性粒细胞与淋巴细胞比值低于七氟烷麻醉组；然而，这种比值降低并未转化为临床获益或改善长期预后。另一方面，在健康志愿者中，丙泊酚麻醉组术中中性粒细胞与淋巴细胞比值高于七氟烷组，这一现象由淋巴细胞减少而非中性粒细胞计数变化导致；但麻醉结束时，两组的中性粒细胞与淋巴细胞比值无统计学差异，提示丙泊酚和七氟烷对中性粒细胞和淋巴细胞的影响持续时间极短。

孙等近期的一项荟萃分析显示，与吸入麻醉相比，采用丙泊酚全身麻醉的患者CD4+细胞活性和CD4/CD8+比值更高，这提示乳腺癌患者中存在向免疫抑制偏移的现象，且与不良预后相关。然而，CD4+细胞活性和CD4/CD8+比值差异的临床相关性尚不清楚。在宫颈癌腹腔镜子宫切除术患者的临床试验中，与挥发性麻醉相比，丙泊酚麻醉可减轻术后自然杀伤细胞、CD4+T细胞减少及CD4+/CD8+比值降低；值得注意的是，两组的B细胞数量较基线的下降幅度无显著差异，提示丙泊酚可能对细胞免疫和体液免疫产生不同影响。

前文已强调调节性T细胞在介导围手术期免疫抑制中的关键作用，而这一过程受辅助性T细胞17调控。探讨麻醉药对辅助性T细胞17/调节性T细胞比值影响的临床试验得出了矛盾结果。例如，崔等开展的一项纳入老年肺癌手术患者的随机对照试验显示，术后7天，丙泊酚麻醉组在维持辅助性T细胞17/调节性T细胞比值方面优于吸入麻醉组，但作者未发现两组在更早时间点存在显著差异。相反，另一项纳入153例结直肠癌手术患者的临床试验中，吴等发现采用丙泊酚和挥发性麻醉药维持全身麻醉的两组患者，其自然杀伤细胞、辅助性T细胞17、调节性T细胞和CD8+T细胞计数无显著差异；值得注意的是，该研究在术后24小时内评估免疫细胞，反映了结直肠癌手术后免疫反应的早期阶段。这些结果共同表明，麻醉药对免疫细胞行为的影响可能并非即时显现。

挥发性麻醉药对巨噬细胞的影响多样。例如，异氟烷可抑制巨噬细胞黏附分子与细胞间黏附分子-1的结合，而七氟烷仅抑制淋巴细胞功能相关抗原-1。此外，在动物模型中，七氟烷可促进肿瘤微环境中M2型表型增殖。然而，机械通气期间吸入七氟烷和异氟烷2小时后，大鼠肺泡液中巨噬细胞的促炎细胞因子表达增加。丙泊酚对肿瘤相关巨噬细胞的影响也已得到研究：体外实验中，丙泊酚通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ/信号转导和转录激活子3信号通路，可选择性减少M1型巨噬细胞的炎症反应，同时维持M2型巨噬细胞的调节功能；此外，丙泊酚还可保护体外巨噬细胞的吞噬活性，而七氟烷和异氟烷则会抑制吞噬作用。体内实验数据显示，脓毒症小鼠输注丙泊酚后，巨噬细胞的TLR4表达降低，这与其抗炎作用相关。

尽管临床前研究和小型临床试验取得了可喜成果，但新兴证据表明，丙泊酚麻醉与吸入麻醉相比，癌症预后可能无显著临床差异（表1）。例如，一项纳入1228例接受大型癌症手术的老年患者的随机对照试验显示，丙泊酚麻醉组与挥发性麻醉组的总生存期和无复发生存期无差异。同样，一项涵盖193603例患者的全国性回顾性队列研究发现，消化道癌症手术患者采用挥发性麻醉或丙泊酚麻醉，其肿瘤预后无差异。一项近期完成的多中心随机对照试验对比了癌症手术患者采用丙泊酚与挥发性麻醉药（异氟烷、地氟烷、七氟烷）维持全身麻醉的效果，该研究将评估术后全因死亡率和无复发生存期，作者的早期通报显示，与丙泊酚相比，七氟烷对癌症进展无显著影响。另一项随机对照试验正在研究丙泊酚和七氟烷麻醉对早期乳腺癌手术的影响，具体而言，该研究旨在分析免疫细胞行为变化并评估长期肿瘤预后。此外，一项即将完成的随机对照试验将明确丙泊酚麻醉对食管癌手术患者无复发生存期的影响。在接受原发性肝细胞癌部分肝切除术的患者中，一项临床试验正在评估挥发性麻醉与丙泊酚麻醉对生存结局和疾病进展的影响。这些研究结果将进一步加深我们对不同癌症类型中麻醉剂选择与肿瘤预后关系的理解。

表1 对比丙泊酚与七氟烷麻醉对癌症预后影响的随机对照试验

3. 利多卡因

利多卡因是一种广泛使用的酰胺类局部麻醉药。除了作为辅助麻醉剂的既定作用外，研究还证实利多卡因具有免疫调节和潜在的抗肿瘤特性。体外和动物模型研究显示，利多卡因可增强自然杀伤细胞功能并逆转M2型巨噬细胞极化。一项临床试验进一步支持这些免疫调节作用，该研究表明，静脉注射利多卡因可维持乳腺癌手术患者术后CD3+T细胞、CD4+T细胞和自然杀伤细胞的计数。同样，利多卡因水凝胶可增加肿瘤组织中CD8+T细胞数量并减少调节性T细胞，同时升高血清干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α水平。此外，利多卡因已被证实可降低溶血磷脂酸对人中性粒细胞的趋化和代谢作用，减少中性粒细胞迁移并抑制中性粒细胞胞外诱捕网形成。多项随机对照试验也表明，静脉注射利多卡因可降低胰腺癌、前列腺癌或肺癌手术患者的中性粒细胞胞外诱捕网形成标志物水平。然而，尽管这些免疫相关发现令人鼓舞，但临床实践中尚未证实利多卡因具有一致的肿瘤学获益：一方面，一项纳入563例胰腺癌患者的临床试验未观察到围手术期利多卡因的肿瘤学获益；另一方面，卵巢癌手术中术中静脉注射利多卡因与更长的总生存期和无病生存期相关，结直肠癌切除术后利多卡因可降低1年肿瘤进展率，但后者的总生存期未得到改善。值得注意的是，巴德韦等近期开展的一项纳入1600例女性的随机对照试验发现，乳腺癌手术前瘤周注射利多卡因可显著改善总生存期和无病生存期；作者证实，保乳手术或改良根治性乳房切除术等不同手术方式的生存结局相近，提示手术侵入范围可能不影响利多卡因的获益效果，但这一获益背后的具体机制仍有待阐明。

目前有多项正在进行的随机对照试验研究围手术期利多卡因在癌症患者中的应用：一项随机对照试验正在研究围手术期利多卡因输注对胰腺癌机器人胰切除术患者手术应激标志物以及循环肿瘤细胞数量和酶活性的影响；另一项试验正在研究HPV相关口咽鳞状细胞癌经口机器人手术和颈部清扫术前瘤内注射利多卡因的效果，该研究将对比未接受瘤内注射利多卡因患者的安全性、病理反应和生存结局；此外，一项研究利多卡因对结直肠癌手术术后疼痛影响的随机对照试验已扩展至额外评估慢性疼痛发生率和肿瘤预后（与生理盐水对照）。

总之，利多卡因是一种常用的局部麻醉药，新兴证据支持其抗炎和免疫增强特性。虽然短期静脉输注利多卡因未显示出明确的临床肿瘤学获益，但局部麻醉药瘤周浸润已取得了令人鼓舞的结果。

4. 右美托咪定

右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，用于围手术期和重症监护病房。右美托咪定可减轻手术应激和炎症反应。此外，陈等报道，右美托咪定可增加结直肠癌小鼠模型中CD4+T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤细胞的肿瘤浸润，从而促进肿瘤消退。同样，朱等证实，可乐定、胍法辛等其他α2肾上腺素能受体激动剂可增加CD4+和CD8+T细胞的肿瘤浸润，提示抗肿瘤免疫得到改善。此外，临床前证据表明，α2肾上腺素能信号传导可促进粒细胞性髓系来源抑制细胞成熟，进而限制免疫抑制和肿瘤生长。在接受胃癌切除术的患者中开展的一项临床研究显示，与安慰剂相比，围手术期输注右美托咪定与炎症标志物降低相关。此外，在肺癌异种移植模型中，连续2周输注右美托咪定可增强自然杀伤细胞活性，减弱炎症小体激活并减少肿瘤负荷。

临床研究尚未一致证实围手术期使用右美托咪定对患者长期肿瘤预后的影响.例如，一项纳入76例接受结直肠癌腹腔镜根治术患者的回顾性队列研究显示，右美托咪定可改善总生存期，但不影响无复发生存期；胡等未发现结直肠癌腹腔镜手术患者术中使用右美托咪定与生理盐水对照在肿瘤结局上存在差异；我们的研究团队发现，非小细胞肺癌患者术中使用右美托咪定后总生存期更差；在接受乳腺癌手术且暴露于右美托咪定的患者中开展的一项初步随机对照试验显示，与对照组（生理盐水）相比，其总生存期和无复发生存期无差异。近期一项针对随机对照试验和回顾性研究的荟萃分析得出了矛盾结果：随机对照试验显示，术中使用右美托咪定可改善术后无复发生存期，但不影响总生存期；而回顾性研究显示，右美托咪定可降低总生存期，但无复发生存期无差异。一项正在进行的随机对照试验旨在评估老年癌症手术患者术中使用右美托咪定的长期肿瘤预后；此外，一项近期完成的随机对照试验结果将阐明右美托咪定辅助镇痛对癌症手术后长期肿瘤预后的影响。

综上所述，关于围手术期使用右美托咪定对长期癌症预后影响的证据尚无定论。大多数研究结果来自回顾性研究，需要更大规模、设计良好的随机对照试验来阐明右美托咪定在不同癌症类型中的作用及对长期结局的影响。

5. 氯胺酮

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，在临床实践中常用作麻醉剂，也是多模式镇痛方案的组成部分。体外研究显示，氯胺酮可损害促炎细胞因子产生以及巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的功能。此外，在脂多糖诱导的激活模型中，氯胺酮可减弱核因子-κB和激活蛋白-1的转录，进而限制炎症反应。在难治性癌痛患者中，氯胺酮可抑制体外激活T细胞产生白细胞介素-2和干扰素-γ，但该研究未明确受影响的T细胞亚群。此外，在宫颈癌患者中，吗啡与氯胺酮联合使用可降低CD4+T细胞比例、CD4/CD8比值以及白细胞介素-2、干扰素-γ和白细胞介素-17水平。张等开展的一项纳入乳腺癌手术患者的随机对照试验显示，与生理盐水对照相比，S-氯胺酮可减轻术后CD3+、CD4+和CD8+T细胞减少，表现出免疫保护作用；此外，S-氯胺酮还可降低炎症标志物水平，包括白细胞和中性粒细胞计数、高敏C反应蛋白及中性粒细胞与淋巴细胞比值。然而，近期一项在前列腺癌机器人手术中氯胺酮作为静脉麻醉辅助用药的随机对照试验显示，该药物不影响自然杀伤细胞的细胞毒性或中性粒细胞与淋巴细胞比值，但与白细胞介素-6水平轻微降低相关。

尽管临床前证据支持氯胺酮的抗炎和免疫保护特性，但临床研究尚未证实其在肿瘤预后方面具有一致结果：例如，福尔热等开展的两项回顾性分析显示，围手术期使用氯胺酮对乳腺癌和前列腺癌手术后的癌症复发无影响；相反，康诺利等在一项纳入740例肺癌患者的回顾性研究中证实，术中使用氯胺酮可改善肺癌手术后的无复发生存期；赵等开展的一项随机对照试验显示，结直肠癌手术患者使用低剂量氯胺酮与对照组（生理盐水）相比，无复发生存期无差异。一项随机对照试验正在研究氯胺酮作为无阿片类药物麻醉方案的一部分，用于非小细胞肺癌电视胸腔镜手术的效果，该研究旨在评估无阿片类药物麻醉与阿片类药物麻醉在手术应激相关免疫变化方面的差异。据我们所知，目前没有正在进行的随机对照试验研究围手术期氯胺酮输注作为癌症手术全身麻醉辅助用药对肿瘤预后的影响。

综上所述，尽管临床前研究支持氯胺酮的抗肿瘤和抗炎特性，但缺乏支持其改善肿瘤预后的临床研究证据。

6. 阿片类药物

阿片类药物因其强效镇痛作用，仍是大型癌症手术围手术期镇痛的核心药物。阿片类药物的免疫调节作用通过中枢神经系统和外周机制介导。在中枢神经系统中，阿片类药物与μ阿片受体结合，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统激活。这种神经内分泌激活会导致糖皮质激素和儿茶酚胺释放，而这两种物质均已知会抑制免疫功能的多个方面，包括自然杀伤细胞活性和淋巴细胞增殖。在外周，阿片类药物通过与巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等细胞上表达的阿片受体结合，直接对免疫细胞产生影响。这种相互作用会损害这些细胞的功能，包括吞噬活性降低、细胞因子产生减少和抗体反应抑制。

培养细胞系和动物的实验研究显示，急性和慢性暴露于阿片类药物主要产生免疫抑制作用。马厄等在体外测量了吗啡暴露后自然杀伤细胞的溶细胞活性，结果显示吗啡可抑制25%的自然杀伤细胞功能，而纳洛酮和TLR4拮抗剂可恢复其功能。值得注意的是，吗啡、美沙酮等阿片类药物的抑制作用具有剂量依赖性，且在临床相关的高剂量下更为显著；相反，芬太尼和曲马多的活性成分O-去甲基曲马多在体外不会抑制自然杀伤细胞。芬太尼对自然杀伤细胞无影响是否由剂量过低或孵育时间过短导致，目前尚不清楚。尽管这些体外研究未发现芬太尼对自然杀伤细胞的抑制作用，但体内实验显示出不同效果：例如，在七氟烷麻醉下接受开腹手术的大鼠中，芬太尼可短暂降低（最长24小时）自然杀伤细胞活性；值得注意的是，接受开腹手术并接种乳腺癌细胞的大鼠，使用芬太尼治疗后肺转移数量较生理盐水治疗动物减少，提示芬太尼具有保护作用，但作者未在其模型中检查七氟烷治疗对自然杀伤细胞计数和活性的影响。这些发现共同表明，阿片类药物对自然杀伤细胞的影响可能受剂量、所用阿片类药物种类以及其他麻醉剂联合使用情况的影响。

吗啡可通过干扰核因子-κB的转录激活损害巨噬细胞功能。单次注射吗啡的小鼠，其巨噬细胞在脂多糖和干扰素-γ刺激后产生的白细胞介素-1β和白细胞介素-12水平较低，且趋化活性受到抑制。此外，动物研究证实，低剂量纳洛酮（一种阿片受体拮抗剂）可促进巨噬细胞向M1表型极化，限制免疫抑制和癌症生长。

从临床角度来看，尚未证实阿片类药物的免疫抑制作用对肿瘤预后具有明确影响（表2）。尽管两项针对肝癌和口腔癌手术患者的回顾性队列研究显示，术中使用阿片类药物对肿瘤预后无影响，但蒙塔尼亚等证实，三阴性乳腺癌手术患者术中阿片类药物剂量越高，无复发生存期越长，但总生存期无显著影响；相反，早期非小细胞肺癌患者术中阿片类药物剂量过高与总生存期缩短相关。

迄今为止，关于术中使用阿片类药物对长期肿瘤预后影响的临床研究得出了尚无定论的结果（表2）。总体而言，证据表明阿片类药物对免疫功能和肿瘤生物学的影响复杂且具有情境依赖性，需要进一步设计良好的临床研究来阐明围手术期使用阿片类药物的肿瘤学意义。

表2 评估围手术期阿片类药物对总生存期和无复发生存期影响的回顾性研究

7. β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是β肾上腺素能受体的竞争性拮抗剂，广泛用于多种临床适应症。此外，临床前证据表明，β受体阻滞剂与免疫检查点抑制剂协同作用可改善抗肿瘤免疫。例如，在接受免疫治疗的转移性黑色素瘤小鼠模型中，使用普萘洛尔可抑制肿瘤生长并延长生存期。然而，关于β受体阻滞剂与免疫治疗联合使用对癌症预后影响的临床数据仍无定论：科科卢斯等证实，接受转移性黑色素瘤免疫治疗的患者中，使用非选择性β受体阻滞剂的患者生存期优于使用选择性β1受体阻滞剂或未使用β受体阻滞剂的患者；此外，在一项Ⅰ期随机对照试验中，普萘洛尔与帕博利珠单抗联合使用在初治局部晚期转移性黑色素瘤患者中被证实具有安全性，作者推测，阻断与应激相关的免疫抑制通路可能增强这些患者对免疫检查点抑制剂的肿瘤反应；相反，近期一项纳入10156例实体瘤患者的荟萃分析显示，β受体阻滞剂与免疫治疗联合使用对生存结局无影响。总体而言，关于β受体阻滞剂与免疫治疗联合使用对癌症预后影响的临床研究大多为回顾性研究，且在癌症类型和β受体阻滞剂治疗方案方面存在显著异质性。

在结直肠癌模型中，普萘洛尔通过增强肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润并抑制促有丝分裂原活化蛋白激酶/蛋白激酶B信号通路发挥抗肿瘤作用。在胃癌中，普萘洛尔在体外和癌症患者中均能抑制肿瘤细胞增殖；然而，普萘洛尔组与安慰剂组的CD8+T细胞浸润无显著差异。此外，原发性乳腺癌手术患者术后使用普萘洛尔可减轻与手术应激相关的调节性T细胞免疫抑制作用。

一项基于人群的研究探讨了使用普萘洛尔与乳腺癌患者死亡率的关联，结果显示，与匹配的未使用患者相比，使用普萘洛尔的患者肿瘤分级更低，乳腺癌特异性死亡率降低。此外，一项回顾性研究证实，三阴性乳腺癌患者在新辅助化疗期间使用β受体阻滞剂可改善无复发生存期。

一项正在进行的随机对照试验（IMPULS试验）正在评估胰腺癌手术患者术前使用普萘洛尔与安慰剂的效果，该研究将检测切除癌组织中的生化、炎症和致瘤标志物，并评估生存结局。另一项针对胃癌和结直肠癌手术患者的随机对照试验将研究术前2周开始使用普萘洛尔（持续至术后3周）与安慰剂相比，在抗肿瘤免疫反应、安全性和肿瘤预后方面的影响。

8. 环氧合酶抑制剂

在肿瘤手术中，非甾体抗炎药和环氧合酶-2选择性抑制剂均已被研究用于调节肿瘤微环境和改善肿瘤预后。福尔热等开展的初步研究表明，乳腺癌患者围手术期使用非甾体抗炎药与无复发生存期呈正相关；相反，非小细胞肺癌患者采用类似干预未获得肿瘤学获益。这些差异表明，非甾体抗炎药的抗癌作用可能具有肿瘤特异性。此外，评估围手术期使用非甾体抗炎药与癌症复发关联的随机对照试验在药物类型、剂量和给药时机方面存在显著异质性。

鉴于手术应激会导致儿茶酚胺和前列腺素水平升高，进而驱动免疫抑制和转移，近期研究探索了围手术期使用β受体阻滞剂和非甾体抗炎药对癌症进展的影响。例如，索尔斯基等在肝转移小鼠模型中证实，依托度酸与普萘洛尔联合治疗较单独使用任一药物或溶媒对照，可显著减少转移灶数量；值得注意的是，这些抗肿瘤作用由自然杀伤细胞介导，因为耗尽自然杀伤细胞会消除联合治疗的获益。

在一项纳入乳腺癌手术患者的多中心随机对照试验中，参与者接受依托度酸与普萘洛尔联合治疗（术前5天至术后5天口服）或安慰剂；结果显示，接受药物联合治疗的患者循环C反应蛋白、白细胞介素-6、干扰素-γ和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体水平显著降低；值得注意的是，活性药物治疗降低了切除肿瘤组织中Ki-67（一种肿瘤增殖标志物）的表达，减少了肿瘤浸润单核细胞，并增加了肿瘤浸润B细胞。研究人员在结直肠癌手术患者中应用了相同的治疗策略：肿瘤浸润白细胞的转录起源分析显示，依托度酸与普萘洛尔联合治疗与单核细胞相关和B细胞相关转录本下调以及自然杀伤细胞相关转录本上调相关，提示抗肿瘤免疫向改善方向偏移；然而，作者未明确该分析所用的具体白细胞参考转录本特征，且这种方法无法区分这些变化反映的是肿瘤组织中免疫细胞计数的差异还是其转录活性的调节。尽管该研究的样本量不足以检测临床结局的明确差异，但接受联合治疗的患者癌症复发率低于对照组。

多项随机对照试验正在研究非甾体抗炎药在改善肿瘤预后中的作用：其中两项研究正在对比结直肠癌和胰腺癌手术患者围手术期使用依托度酸与普萘洛尔联合治疗与安慰剂的效果，药物联合治疗将从术前5天开始，持续至术后2-3周，研究将评估肿瘤预后、肿瘤生物标志物和血清炎症标志物；另一项临床试验正在研究围手术期依托度酸与普萘洛尔在卵巢癌减瘤手术患者中的效果，该研究中联合治疗将从术前5天开始，依托度酸持续使用至术后3周，普萘洛尔持续使用至术后11周，主要结局将评估药物联合治疗的安全性以及血清和肿瘤组织中致瘤因子和炎症因子的活性，次要结局将评估癌症复发情况。

9. 结论

围手术期是癌症治疗的关键窗口期，手术应激、免疫调节和药物干预之间的相互作用可显著影响肿瘤预后。尽管β受体阻滞剂、环氧合酶抑制剂、右美托咪定和利多卡因的临床前研究为减轻围手术期免疫抑制和肿瘤进展提供了令人鼓舞的方向（图3），但当前的临床证据仍存在矛盾且往往无定论。展望未来，正在进行的临床试验将阐明常用围手术期药物与癌症结局之间的关联。

图3 围手术期药物诱导的免疫调节

原始文献：

Villa JF, Ramirez MF, Anderson JL, Sikora AG, Sharma J, Cata JP. Perioperative Immunomodulation and Cancer Recurrence. Int Anesthesiol Clin. 2026. doi: 10.1097/AIA.0000000000000509.