ASTRO 2014 ：直肠癌、肛管癌放疗进展解读

2014年第56届美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会围绕“靶向肿瘤：科技和生物”的主题，在美国旧金山成功召开，涉及直肠癌及肛管癌的研究共有15篇口头报道及数十篇壁报，主要从增加放疗效应、疗效预测及预后、最小化治疗几个方面进行探讨，现将主要的研究进展进行如下介绍。

增加放疗效应

PARP抑制剂veliparib联合卡培他滨在局部进展期直肠癌术前放化疗的安全性及耐受性

Veliparib是一种有效的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)1和PARP2抑制剂，在体外显示出良好的放疗增敏作用。美国杜克大学一项多中心临床ⅠB期剂量递增研究中，Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者在放疗(50.4Gy/fx或1.8Gy/fx)同期应用卡培他滨(825mg/m2)，veliparib(20mg~400mg)从放疗次日应用至放疗结束后第2日，采用暴露-调整连续重新评估方法确定veliparib最大耐受剂量为400mg。研究共入组30例患者，发生率最高的前4种不良反应分别为恶心(40%)、乏力(37%)、腹泻(30%)和呕吐(20%)，3~4度不良反应有贫血(3%)、淋巴细胞减少(3%)及腹泻(7%);72%的患者出现肿瘤降期，28%达到病理完全缓解(pCR);药代动力学显示同时用veliparib并不影响卡培他滨的药物代谢。Veliparib(400mg)联合卡培他滨和放疗显示出较好的安全性与耐受性，为后续Ⅱ期临床研究提供依据。

卡培他滨联合丝裂霉素用于肛管鳞癌放化疗

放疗同期应用丝裂酶素(MMC)联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)是肛管鳞癌的国际标准治疗模式，美国纪念斯隆-凯特林癌症中心回顾分析了2009-2014年非转移性肛管鳞癌，对比卡培他滨或5-Fu联合MMC放化疗的血液学毒性及耐受情况。在108例患者中，64例接受5-Fu(1000mg/m2/天)和MMC(10mg/m2)，44例接受卡培他滨(825mg/m2)和MMC(10mg/m2)。所有患者中位放疗剂量为56Gy。

血液学毒性，3~4度中性粒细胞减少在5-Fu组与卡培他滨组的发生率分别为50%和9%(P<0.00001);3~4度白细胞减少分别为52%和25%(P=0.009)，血小板及血红蛋白降低在两组中无统计学差异。治疗耐受性在5-Fu组的治疗中断比例为41%，明显高于卡培他滨组16%(P=0.006)，两组的中位治疗时间分别是40天和37天(P=0.002)。卡培他滨联合MMC的血液学毒性明显低于5-Fu联合MMC，由此减少治疗中断时间将对疗效带来潜在获益。在美国国立综合癌症网络(NCCN)肛管癌指南(2015.V1)中，对于非转移性肛管鳞癌，卡培他滨+MMC联合放疗已成为5-Fu+MMC联合放疗外的另一治疗选择。

疗效预测及预后

列线图预测局部进展期直肠癌全直肠系膜切除术(TME)后长期生存情况

中国医学科学院肿瘤医院(单中心)根据2000至2010年1798例术后病理证实为Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌数据，构建了用于预测接受TME后辅助放化疗患者总生存(OS)的列线图模型(nomogram)，患者中位随访时间为59.8个月，Cox模型分析筛选出年龄、性别、美国东海岸癌症临床研究合作组织(ECOG)评分、组织学分级、同期放化疗、pT分期、pN分期、肿瘤残留、辅助化疗周期、放疗中断、调强放射治疗(IMRT)是影响OS的协变量，应用这些参数构建了列线图模型，可预测患者5年OS。内部验证显示出较好的校正图及C-指数(0.7105)，该模型未来可能用于直肠癌预后及术后治疗指导，但临床应用前尚需要其他中心进行外部验证。

中国人群验证直肠癌预测模型

2011年，瓦伦蒂尼(Valentini)等应用欧洲五个大型直肠癌新辅助放化疗临床研究的数据，构建了可用于预测局部复发、远处转移及OS的列线图模型，但该模型尚未在临床研究外的患者中进行验证。复旦大学附属肿瘤医院根据2006-2012年收治的接受新辅助放化疗及TME的338例局部进展期患者对模型进行了验证，最终277例纳入分析。患者中位随访时间为26个月，该模型预测患者2年局部复发、远处转移及OS的C-指数分别为0.72、0.75和0.72。根据模型进行分层后，我国患者高危组的整体预后较欧洲临床研究数据差，中危组和低危组不能较好区分。后续研究将非临床研究的数据纳入模型构建，将增加预测模型的适用性。

人乳头状瘤病毒(HPV)状态对肛管癌放化疗的预后影响

德国海德堡大学的研究报道了106例已知HPV及P16状态的肛管癌患者放化疗的预后情况。单因素分析显示T1~T2期、女性、放化疗前为完全(R0)切除手术、HPV/P16状态是局部控制率的独立影响因素。HPV(+)/P16(+)组5年局控率(87.5%)明显优于HPV(-)/P16(+)组(63.6%，P=0.016)与HPV(-)/P16(-)组(55.8%，P=0.001)，但与HPV(+)/P16(-)组无显著差异(77.8%，P=0.302)。影响OS的指标包括了T分期、手术及局部控制率，HPV(+)/P16(+)组5年OS较HPV(-)/P16(-)组有更好的趋势(81.8%对68.8%，P=0.075)。在多因素分析中，T3~4期、HPV/P16状态[HPV(-)/P16(+)与HPV(-)/P16(-)组]是影响局部控制率的独立预后因素，而局控率是唯一影响OS的预后因素。因此根据HPV/P16状态进行治疗模式的优化可能有助于改善肛管癌预后。

新辅助治疗后依据疗效改变治疗方式

法国的GRECCAR2Ⅲ期随机研究对比了局部切除术(LE)与TME在新辅助放化疗反应较好的低位T2~T3期直肠癌中的应用，本次年会报告了研究的初步结果，距肛门<8cm且肿瘤最大径<4cm的T2~T3期直肠癌在新辅助放化疗取得较好临床疗效(残余肿瘤<2cm)后，被随机分为LE组与TME组，LE组术后病理为ypT0~T1的患者予以观察，ypT2~T3或R1切除(显微镜下有残留)则予挽救性TME。

2007-2012年来，法国15个中心的186例患者接受了放化疗，其中148名进行随机分析，145例纳入分析。LE组患者手术依从性优于TME组(99%对85%，P=0.002)，LE组中35%的患者进行了补救性TME。总体的病理反应率为ypT0(40%)，ypT1(21%)，ypT2(32%)，ypT3(7%);转移淋巴结数目在放化疗反应好(ypT0~T1)与反应差(ypT2~T3)组有明显差异(0对15%，P=0.012)。该研究初步结果表明对高度选择性的患者(距肛门<8cm，最大径<4cm，T2~T3期)新辅助放化疗后临床及病理缓解率均较高，T分期明显降期的患者合并淋巴结转移的风险较小，因此当患者放化疗后能取得较好的临床疗效时，LE可能成为更好的选择。但此报道为早期结果，2年局部及远处复发率、肛门功能等情况将在2015年发布。

本届ASTRO年会强调了科学与生物技术的进步对肿瘤治疗带来的影响，当新辅助放化疗及TME成为局部进展期直肠癌的标准治疗后，围绕新辅助放化疗开展的研究也成为关注的热点。我国HPV感染率较国外低，HPV在我国肛管癌患者中的预后有待进一步研究。在我国建立多中心的临床研究组织，得到自己的临床数据与结果，将对国内的直肠癌及肛管癌治疗更有指导意义。