段建春教授：精准医学时代下的肺癌诊疗新进展
2018-11-06 佚名 ioncology
在精准医学的时代下，肺癌的诊疗均不断趋向精准化，其中液体活检在肺癌早期诊断、疗效及复发监测中具有重要应用价值。免疫检查点抑制剂作为肺癌精准治疗的重要组成部分，PD-1/PD-L1抑制剂已被FDA批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
在精准医学的时代下，肺癌的诊疗均不断趋向精准化，其中液体活检在肺癌早期诊断、疗效及复发监测中具有重要应用价值。免疫检查点抑制剂作为肺癌精准治疗的重要组成部分，PD-1/PD-L1抑制剂已被FDA批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
液体活检在肺癌诊断、监测和预测的最新进展
液体活检在肺癌领域中发展迅速并位于各肿瘤领域前列。液体活检在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中应用最为成熟，这类患者分为驱动基因阳性和驱动基因阴性。对于不能提供组织标本的晚期非小细胞肺癌患者，液体活检不仅可以较为敏感准确的检出驱动基因或抑癌基因的改变，而且能够动态监测治疗过程中的变化，而这都将影响治疗疗效。对患者的动态液体活检监测中发现患者的基因也是规律变化的，基因峰度变化能够预测预后。因而，液体活检对晚期驱动基因阳性患者的治疗和随访监测都具有临床意义和价值。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，免疫治疗炙手可热。液体活检也逐渐应用于免疫治疗之中，包括监测TMB水平，测定ctDNA含量以明确区分肿瘤真性进展还是假性进展，这些都具有非常重要的诊断和治疗价值。
针对早、中期非小细胞肺癌患者，许多研究表明液体活检中ctDNA含量与肿瘤期别及肿瘤复发进展关系密切。今年发表于ASCO的一项美国基于人群队列的研究，提示血液监测的3个层面，有助于早期发现非小细胞肺癌。由此，液体活检是肺癌领域中的一个发展方向，在未来可能能够有效筛查早期非小细胞肺癌，指导治疗晚期非小细胞肺癌，具有筛查和治疗价值。随着液体活检技术的发展，逐步选择高风险的人群进行筛查，精准合适的指导病人治疗，更大化地提高其经济效益。
对于NSCLC患者，PD-1/PD-L1应采取单药还是联合治疗？
PD-1和PD-L1抑制剂获批用于晚期非小细胞肺癌二线及二线以上的治疗，现有研究均采用单药治疗。目前指南推荐，PD-1和PD-L1抑制剂治疗晚期非小细胞癌二线治疗时，不需要进行PD-1水平检测，也无需筛选病人，治疗有效率约为20%，OS改善显着，PFS改善不显着。因而，单药免疫检查点抑制剂进行二线治疗时，有效率仍有待提高，有效时间也有待延长；是否需要联合其他化疗药也有待探究。而一线治疗中是否采用单药免疫治疗有赖于PD-L1水平，PD-L1表达≥50%，免疫单药治疗能显着改善OS和PFS；PD-L1表达＜50%，免疫单药治疗尚未能改善OS和PFS。
今年ASCO公布的免疫治疗重磅研究中，无论是Keytruda（K药）还是罗氏atezolizumab，若不根据PD-L1水平筛选，联合治疗能给患者带来更多获益，OS和PFS均有一定程度的改善。由此，在一线治疗中，患者身体允许且PD-L1表达≥50%，可选择单药免疫抑制剂治疗，若患者肿瘤负荷严重或治疗意愿强烈，也可以选择联合治疗，以快速控制肿瘤并达到一定的缓解深度。PD-L1表达＜50%，单药免疫抑制剂的疗效甚微，可采用联合治疗。选择联合治疗时，应充分评估患者的身体状态、器官功能、免疫功能、以往化疗的副作用及耐受情况等，针对患者的个体情况针对性地选择单药治疗或是联合治疗。
肺癌免疫治疗相关的分子标记物进展
近年来，免疫检查点抑制剂治疗炙手可热，肺癌领域中获批了5项PD-1/PD-L1抑制剂。免疫检查点抑制剂治疗单药治疗有效率低，适用人群有限且不明确，甚至在少部分患者可能引发肿瘤爆发式进展。因此，需明确筛选出能够从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者或易引发肿瘤爆发式进展的患者，以实现相对精准的个体化的治疗。
目前，比较成熟的免疫治疗分子标记物只有2个，PD-L1和TMB。由于检测平台和试剂的不同，PD-L1检测仍存在争议。现有结果为阳性的研究中均进行了PD-L1检测，且不同PD-L1水平下的免疫抑制剂治疗疗效存在显着差异。尽管PD-L1不是一个完美的生物标记物，但是对免疫治疗检查点来说是一个非常重要且可依赖的生物标记物。
肿瘤突变负荷（TMB）也可作为反应免疫检查点抑制剂治疗效果的生物标记物。目前免疫治疗明显应答的肿瘤为黑色素瘤和肺癌，其肿瘤突变负荷也是位于肿瘤前列。一线治疗中，CheckMate026研究和CheckMate227研究表明，无论是免疫联合免疫治疗还是联合化疗，高TMB患者的OS和PFS均有明显的改善。但TMB检测也存在一些困扰：FDA仅批准2种检测方式，国内很多公司开展TMB检测，但都基于内部的数据库划分TMB高水平、中水平、低水平等。今年王洁教授团队提出DDR有望成为免疫抑制剂分子标记物，当DDR出现2种及以上通路突变时，就预示着比较高的肿瘤突变负荷，与免疫检查点抑制剂的疗效具有相关性。当然，DDR还需在未来的实践中进行检测，才能明确其在免疫治疗中的预测价值。
驱动基因阴性的晚期NSCLC的治疗策略
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，还需要进一步区分。随着分子分型的进步，不论是药物研发公司还是探索基因治疗的公司，都在进行针对驱动基因靶点的药物研发，那么，希望越来越多针对驱动基因靶点的药物能够研发成功，给患者带来更多的获益。针对驱动基因阴性患者的治疗，免疫治疗、免疫治疗联合化疗发展较为成熟。非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域中，研发新化疗药物存在一定的困难，任重而道远。
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了解一下，谢谢
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