Circulation:吃夜宵竟能保护心脏?!“肥胖悖论”背后真相却是“生物节律”

2022-01-25 官水木 MedSci原创

揭开“肥胖悖论”的真相!

随着预期寿命的增加,心脏病的发病率与日俱增。心力衰竭已经成为了21世纪急需攻克的医学难题。过去很多研究都表明,肥胖是心力衰竭的危险因素,但“肥胖悖论”的发现让真相愈加扑朔迷离。

所谓“肥胖悖论”,就是指临床观察发现BMI较高的心衰患者预后优于BMI较低的患者。目前并不清楚肥胖通过何种机制来影响心衰预后。 

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在动物模型中,饮食诱导的肥胖可以改善某些条件下的心衰,但饮食诱导的肥胖也会损害心功能,例如长期的高脂肪饮食可以导致糖尿病性心肌病。

 这种与常识相悖的现象提示背后隐藏着不为人知的机制。近期,国际著名期刊《Circulation》在线发表了一项重磅研究,提示“肥胖悖论”的真相可能与心脏节律相关

Rev-erbα/β是一种细胞核受体,在调控生物节律中起着关键作用。研究人员首先构建了Rev-erbα/β敲除(KO)小鼠模型,在这个模型中,小鼠心脏不表达功能型Rev-erbα/β蛋白。利用敲除模型和对照组相比来研究Rev-erbα/β对心脏功能的影响。 

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.

 

KO小鼠在运动、能量消耗、呼吸和食物摄取的昼夜节律方面未表现出明显的异常,直到2.5月龄时它们左心室的大小、壁厚和收缩功能都正常。 

然而在4.5月龄时,KO小鼠开始表现出心脏收缩功能受损,左室直径增大,但心室壁尚未见明显增厚。到6个月大时,它们心脏的射血分数已降至20%~30%,左心室进一步扩张。在雌性KO小鼠中也出现类似的收缩功能障碍和心脏扩张。

同时,KO小鼠心脏收缩功能障碍与ANP和BNP表达升高相关。与对照相比,KO小鼠心脏的炎症基因在2月龄时未上调,但在4.5月龄时升高。大多数KO小鼠在6 ~ 8月龄死亡。

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.

 

这些KO小鼠除了心脏病变外,多数器官大体形态正常。因此研究人员认为,心肌细胞特异性敲除Rev-erbα/β可导致进行性收缩功能障碍,引发扩张型心肌病和致死性心衰。

鉴于Rev-erbα/β与昼夜节律息息相关,研究团队下一步对小鼠进行了节律实验,将小鼠的一天分为静息期(光照)和活跃期(黑暗)。由于小鼠和人的昼夜节律相反,因此其静息期和活跃期分别相当于人的夜晚和白天。 

研究人员每隔4小时取一次小鼠的心肌组织进行测序分析。结果发现KO小鼠中下调的差异基因主要在代谢通路中富集,尤其是脂肪酸氧化通路。这说明Rev-erbα/β在心肌能量代谢中占据着核心地位。

 

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.

 

另一个主要发现是,KO小鼠心脏中的脂肪酸氧化通路失去了节律性,表现为持续性低迷状态。但糖代谢通路基因则在小鼠活跃期出现峰值表达。这可能是因为脂肪酸能量供应的限制迫使糖代谢代偿性增强

研究人员猜想,如果脂肪酸氧化受损导致KO小鼠对碳水化合物需求增高,由此导致心力衰竭,则有可能通过提高脂肪酸氧化的能力来减轻其对糖代谢的过度依赖,以此缓解心脏收缩功能障碍。 

于是,他们给处于活跃期的小鼠补充高脂肪不含糖的饮食,然而,高脂肪并没有改善心脏中的能量代谢模式,也没有改善心功能。这表明,在活跃期增加脂质供应本身并不能改善KO小鼠的心脏功能障碍。

 

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doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.

 

于是他们改为在静息期给小鼠补充高脂肪饮食,相当于给人在夜间补充高脂能量。不出意料,小鼠的血糖和胰岛素水平都出现了不良征象,肥胖率也大幅增加。但是,KO小鼠的脂肪酸氧化却得到了恢复!

这表明,在静息期为心肌氧化代谢提供更多的脂肪酸,可以部分缓解KO小鼠心脏的受损。当然作为一把双刃剑,这也会导致肥胖的发生。 

由此,研究人员提出了“肥胖悖论”的可能解释:脂肪酸代谢障碍在心衰的发生中起着推波助澜的作用。肥胖者在静息时能为心脏提供更多的脂肪酸,这可以改善心脏的脂肪酸代谢,进而部分缓解心脏受损。

 

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doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.

 

对于这项研究,研究团队认为其意义在于揭示了心脏昼夜节律在心衰中的重要作用,也为“肥胖悖论”提供了可能的解释。但这并不意味着提倡大家增重或是夜间大量进食,而是提示临床在心衰治疗中要格外关注给药窗口期。

或许夜间给予药物改善脂肪酸代谢会是心衰的另一个治疗的希望。更重要的是,这项研究让我们意识到生物节律在医疗中需要被更加重视,但目前,这恰恰容易被临床所忽视。

参考文献:
Shiyang Song, et al. Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox. Circulation. 2022. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.

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