AACR 2020：拉罗替尼治疗TRK融合肿瘤的亚组分析
2020-04-29 MedSci MedSci原创
拉罗替尼是FDA获批用于NTRK融合晚期实体瘤患者的首个靶向药
拉罗替尼是FDA获批用于NTRK融合晚期实体瘤患者的首个靶向药
这项研究的分析数据来源于三项临床试验——LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。研究入组曾接受过标准治疗、具有NTRK基因融合的局部或远处转移的儿童（1个月及以上）或成人的17种实体瘤患者（图2）。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点是缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
既往数据显示对153例患者的疗效评估结果显示，拉罗替尼使79%（121例）的患者达到客观缓解，其中16%为完全缓解（CR），63%为部分缓解（PR），而无效（PD）患者仅占6%，DOR为35.2个月。在成人和儿童患者间，拉罗替尼的表现也相当一致——成人患者ORR为73%，儿童患者则为92%。12例脑转移患者，其中9例达到疾病缓解，ORR为75%，这与总体人群的79%非常接近，说明拉罗替尼对中枢神经系统转移的实体瘤患者也有效。
此次数据分析了拉罗替尼三项临床试验中根据患者既往治疗线数及ECOG体能评分的疗效。
共分析了159例患者。对于初治的患者，拉罗替尼的ORR最高，可以达到91%，但是随着治疗线数的增加，疗效并没有明显下降，3线及以上治疗的ORR可以维持在85%。ECOG评分方面，体能越好疗效越佳。ECOG PS 0分的ORR为91%，而2分和3分的ORR只有71%和33%。PFS和OS数据在许多亚组都未成熟。
关于拉罗替尼：
拉罗替尼如何发挥抗肿瘤作用呢？神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和 NTRK3 这三种基因编码。NTRK基因融合会导致下游通路，如RAS、PI3K等过度激活，最终结果就是细胞过度增殖导致的肿瘤发生（图1）。而拉罗替尼通过抑制信号通路中的酪氨酸激酶（图1中的“P过程”）来阻断这一过程。多数实体瘤中，均发现NTPK基因融合现象，因此拉罗替尼就能在多种实体瘤中发挥其抗肿瘤作用了。
NTRK靶点及下游通路示意图
FDA批准及目前正处于研究阶段的TRK抑制剂3
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