Neurology：成功取栓后的无复流现象，治疗的新靶点？

尽管及时且成功地进行了血管内再灌注治疗，但大血管闭塞引起的急性缺血性卒中患者中有相当一部分患者的功能预后较差。无法从成功治疗中获益的原因尚不清楚，可能与发病前生理性储备不足、手术前前梗死生长以及治疗后并发症（如再闭塞、出血性转化和脑水肿）有关。理解潜在的机制可能会发现提高治疗效果的新途径。

与动脉再通相比，组织再灌注被证明是临床结局的更重要决定性因素。相反，尽管大血管再通，但不完全的微循环再灌注也会引起组织血流量持续减少（无复流现象），以至于预后不良。这种现象在冠状动脉循环中被公认为不良结局的独立预测因子，在临床实践中经常出现，其发生率>50%。与上游动脉闭塞降低下游血流量引起的低灌注相比，无复流的低灌注机制被认为是由于局部微血管水平的异常。尽管大动脉的血供丰富，但由于周细胞（pericyte）收缩、内皮细胞肿胀、管腔白细胞堵塞和微血栓等造成微血管闭塞，这会降低毛细血管床的灌注。冠状动脉无复流现象作为一种影像学现象，在术中的血管造影中可以立即发现远端血流缓慢，梗死相关心外膜动脉再通后心肌染色（myocardial blush）减少。在心脏病学研究中，目前评估和诊断冠状动脉无复流的金标准是在心肌梗死后第一周进行心脏MRI检查。无复流表现为冠状动脉造影的上游大血管状态与增强MRI的下游微血管组织水平灌注之间存在不匹配，也就是经皮冠状动脉介入术心外膜动脉再通的患者，钆增强MRI可见梗死心肌组织内明显的低强化区域。自1968年首次被描述以来，无复流在临床前研究中也一直得到证实。最近的实验数据进一步表明，在最初的24小时内存在脑无复流现象，并且可以使用药物舒张周细胞和减少中性粒细胞相关的毛细血管阻塞（capillary stalling）而逆转无复流现象。

尽管有令人信服的临床前证据，人类大脑无复流的存在仍然存在争议。迄今为止，无复流的临床数据有限，部分原因是在早期研究中，如果不借助侵入性诊断血管造影，很难准确确定血管状态。最近的四项研究评估了血栓切除术后无复流现象，但报告的发病率在3%到43%之间变化很大。

为探讨决人类卒中无复流的不确定性，2022年2月来自澳大利亚的Felix C. Ng等在Neurology上公布了他们的研究结果，目的在于探讨这种现象的患病率、临床影像学特征，并探讨了这个现象与3项国际随机对照血栓切除术试验（这些试验采用了预先设定的随访灌注成像）结局的相关性。

该研究对EXTEND-IA、EXTEND-IA TNK以及EXTEND-IA TNK第2部分试验的数据进行了pooled分析。主要纳入标准为接受血栓切除术并最终达到TICI 2c-3的前循环大血管闭塞患者，并且在24小时随访了CT或MRI灌注成像。无复流定义为在没有颈动脉狭窄或再闭塞的情况下，梗死区域内rCBV（相对CBV）或rCBF（相对CBF）上可见到持续低灌注区域，并与对侧镜像范围内相比，存在>15%的不对称性。

图1.影像学分析方法。将基线CT灌注（CTP）、随访24小时DWI和随访24小时磁共振灌注成像（MRP）共同记录到一张复合记录CTP-DWI-MRP图像中。将三个感兴趣区域（ROI：随访梗死灶，红色；可挽救半暗带，蓝色；排除出血，黄色）分割，并在正常侧大脑半球创建镜像同源物。将随访的梗死灶ROI叠加到灌注图上，以计算rCBV和其他灌注参数。定量分析不包括梗死灶内的出血区域。无复流定义为视觉上rCBV或rCBF降低，且比对侧的rCBV（或rCBF）降低>15%。排除24小时内再次闭塞（从左到右插图：平扫CT、rCBV、rCBF、MTT、再次闭塞患者的CTA）、同侧颈动脉狭窄和低质量MRP的患者：

图2.MRP上无复流现象的示例。在血栓切除成功的患者中，无复流表现为随访影像上梗死灶内rCBV或rCBF下降（灌注影像上的深蓝色表示较低值）。在灌注成像时，MRA可以排除再闭塞。在MRP（A-D）确定的无复流病例中，经常可以看到相应区域MTT缩短。最后一例（第5列）为随访灌注成像正常的患者。在出血病例中，可以在出血周围的组织中发现无复流（D）。出血区域会产生灌注伪影，可以通过手动的方法，依据磁敏感信号丢失把这部分排除在定量分析以外。在患者D中，包括出血区域在内的整体缺血性病变为115.5毫升。手动分割后，排除了63.4毫升出血区域，并分析剩余的52.1毫升残余梗死病变。ADC=表观扩散系数；DWI=扩散加权成像；PWI=灌注加权成像：

图3.CTP上无复流现象的示例。CTP识别的无复流示例（A-D），以及一例随访灌注成像正常的患者（第5列）。图C为一例右侧豆状核小梗死并且轻微无复流的病例，rCBF降低。该患者的定量分析显示，rCBF降低29%。通常，在无复流的CTP（A、B和D）中，MTT图像中梗死灶内可见的高值病灶。这些病灶相对应的Tmax病变不同于常见的动脉闭塞病变，而是呈现不均匀的斑块状（A）、不存在（B），或与对比剂渗漏区域重叠（D）。rCBV=相对脑血容量；Tmax>6秒，Tmax>6秒：

图4.无复流和高灌注同时发生的示例。本例右半球梗死患者同时出现了无复流和高灌注。右基底节梗死区域无复流，rCBV减少，rCBF下降，MTT缩短。局梗死灶的上部可见局部高灌注，表现为rCBF和rCBF增加。ADC=表观扩散系数；DWI=扩散加权成像；PWI=灌注加权成像：

130例患者中有33例（25.3%）存在无复流区域，占梗死体积的60.2%（四分位间距47.8%–70.7%），涉及皮质下（33例中26例，78.8%）和皮质（33例中10例，30.3%）区域。与对侧相比，无复流患者的rCBV降低25.2%（四分位范围16.4%–32.2%，p<0.00001），rCBF降低19.1%（四分位范围3.9%–28.3%，p=0.00011），但MTT相似（中位数 ？3.3%，四分位范围？11.9%至24.4%，p=0.24）。存在和不存在无复流现象患者的基线特征相似。在多变量分析中，无复流与以下因素相关：出血转化（调整后的优势比[aOR]1.79，95%可信区间[CI]2.32-15.57，p=0.0002），更大的梗死增长（β=11.00，95%可信区间5.22-16.78，p=0.00027），24小时NIH卒中评分改善程度的降低（β=？4.06，95%可信区间6.78–1.34，p=0.004），90天参加或死亡（mRS）（aOR 3.72，95%可信区间1.35–10.20，p=0.011）。

最终作者认为，脑无复流现象在人类中很常见，在临床中可以通过其特征性的灌注成像进行检测，无复流现象与治疗后并发症以及残疾或死亡有关。有必要进一步研究，探讨无复流对再灌注后继发性损伤的作用。

译者注：

针对无复流的周细胞收缩和中性粒细胞堵塞机制，给予周细胞松弛剂如腺苷和氧自由基清除剂N-叔丁基-a-苯硝酮，以及通过抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞以减少毛细血管中中性粒细胞堵塞，也被证明可以恢复毛细血管的血流，防止出现无复流现象，减少动物模型的梗死面积和神经功能缺损。

另外，针对无复流的微血栓机制，可以在血管内治疗成功后立即给予溶栓剂（最近研究证实有效），提前抗栓比如术后立即泵入替罗非班或抗凝等。

这些想法需要进一步研究证实。

原始出处：

Prevalence and Significance of Impaired Microvascular Tissue Reperfusion Despite Macrovascular Angiographic Reperfusion (No-Reflow). Neurology. 2022 Feb 22；98(8)：e790-e801. doi： 10.1212/WNL.0000000000013210. Epub 2021 Dec 14.