【醉翁之艺】瑞马唑仑对老年胸腔镜手术患者围术期炎症反应和神经认知障碍的影响：一项随机对照试验

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围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND)，特别是术后谵妄、神经认知恢复延迟和术后神经认知障碍，不仅阻碍康复、显著损害患者的自理能力和生活质量，还增加术后并发症和死亡的风险。既往研究已确定多个与PND相关的因素，包括年龄、术前合并症（如高血压和糖尿病）、围术期用药、麻醉技术和手术方法。手术创伤引发的全身炎症反应及随后的神经炎症可能是PND发病机制的关键因素，而这种神经炎症的机制与年龄密切相关。此外，神经元损伤、应激反应和糖皮质激素、氧化应激以及血脑屏障损害也被认为是PND的潜在机制。作为微创技术的代表，电视辅助胸腔镜手术减少了手术创伤和全身免疫炎症反应，已成为老年患者胸部手术的重要方法。然而，单肺通气引起的缺血再灌注损伤、机械牵拉和手术应激也是术后认知功能障碍的危险因素。术中低灌注、通气不足、肺水肿和失血量增加进一步加剧了缺氧暴露，激活炎症通路，导致术后认知功能损害。因此，降低老年胸腔镜手术患者PND的发生率，改善其生活质量，已成为老龄化社会的一大挑战。

麻醉管理在调节围术期炎症中起着至关重要的作用。通过适当选择麻醉技术和药物，以及优化的镇痛策略，可以降低促炎细胞因子水平，有效抑制过度炎症反应，直接影响患者预后。丙泊酚作为胸腔镜手术中的主流麻醉镇静药，通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用，从而下调TNF-α 和IL-6的表达。然而，其心血管抑制作用导致低血压发生率较高（高达40%-60%），限制了其在血流动力学不稳定的老年患者中的使用。此外，注射痛（发生率为15%-30%）也对患者体验产生不利影响。瑞马唑仑作为一种新型苯二氮䓬类药物，因其对循环抑制轻微、无注射痛、有特异性拮抗剂（氟马西尼）以及苏醒迅速等特点，在老年麻醉中显示出前景。通过调节GABA受体，它能抑制活性氧的产生并增强抗氧化防御，可能减轻细胞凋亡并提供神经保护。然而，其对术后炎症和认知的影响仍存在争议：一些研究报告了炎症标志物升高但未增加并发症，而另一些研究则发现其细胞因子水平与丙泊酚相比无显著差异。更重要的是，尽管苯二氮䓬类药物历来与老年人PND风险相关，但近期证据表明术中使用与PND之间并无关联。这些差异可能源于药物剂量、手术类型和评估时间点的不同。

重庆大学附属三峡医院麻醉科团队就瑞马唑仑对行胸腔镜手术的老年患者术后炎症及认知功能的影响进行了一项单中心随机双盲对照研究，于2024年2月至2025年6月共纳入了92名老年患者。研究结果发表于2025年12月的《Drug Design, Development and Therapy 》杂志。

方法

这是一项单中心、随机对照试验，纳入计划于2024年2月至2025年6月期间接受择期胸腔镜手术的患者。纳入标准为年龄 ≥ 60岁；美国麻醉医师协会体格状态分级 II-III级；术前简易精神状态检查量表评分 ≥ 27，且3分钟谵妄诊断量表为阴性；签署知情同意书。排除标准为对研究药物过敏或有禁忌症；严重心脑血管疾病（NYHA III-IV级，心力衰竭、严重心律失常、6个月内卒中史）；严重呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病急性加重、肺部感染）；肝功能或肾功能障碍（Child-Pugh分级 ≥ B 或 eGFR < 60 mL/min/1.73m²）；长期使用镇静镇痛药物；有神经精神疾病史（如精神分裂症、癫痫）；其他被认为不适合参与的情况。剔除标准为中转开胸；因严重不良事件而中止方案；撤回知情同意。

主要结局指标是术后24小时血清C反应蛋白浓度。所有患者均在三个时间点采集静脉血样（5 mL）：术前、手术结束时和术后24小时。次要结局包括PND发生率（经过培训的评估者在术后第1、3、5、7天每天一次（上午8:00至10:00之间）使用MMSE和3D-CAM评估PND。当MMSE评分低于27分或通过3D-CAM评估阳性检测到谵妄时，即判定存在PND）、炎症细胞（白细胞和中性粒细胞计数）、细胞因子（IL-6、TNF-α、S100β）、应激标志物（β-内啡肽、丙二醛、皮质醇和去甲肾上腺素）以及全身炎症反应指数（SIRI=中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数）、血流动力学参数和不良事件（从麻醉开始直至术后7天，具体包括：① 注射痛：麻醉诱导期间患者报告的手或手臂疼痛。② 低血压：MAP较基线下降超过20%。③ 心动过缓：HR < 60次/分。④ 呼吸抑制：定义为SpO₂ < 90%或呼吸频率 < 8次/分，需要呼吸支持。⑤ 术后恶心呕吐：术后24小时内发生的恶心（主观不适感）或呕吐（胃内容物强力排出）。⑥ 肺部感染：术后发热（>38°C）伴放射学证据显示新的肺部浸润。⑦ 手术部位感染：术后7天内手术切口有脓性分泌物，或局部炎症（红斑、肿胀、发热或疼痛）需要抗生素治疗/外科干预）。

结果

2024年2月至2025年6月期间，共对214例患者进行了入组资格评估。最终成功纳入92例患者，并随机分配至瑞马唑仑组（n=46）或丙泊酚组（n=46）。研究期间未发生失访情况，所有92例患者均被纳入意向治疗分析（ITT）（Figure 1）。

Figure 1. 患者入组流程图

Table 1. 患者基线临床特征

两组患者在基线特征方面具有良好的平衡性（Table 1）。

术后24小时，两组患者的血清 CRP 、IL-6水平、白细胞计数、中性粒细胞计数及Siri均较术前值显著升高（P<0.001）（Figure 2）。值得注意的是，术后即刻血清IL-6浓度即呈现上升趋势（P<0.001）（Figure 2）。在术后24小时时点，瑞马唑仑组的 CRP（P=0.044）、IL-6（P=0.021）、白细胞计数（P=0.028）、中性粒细胞计数（P=0.031）及SIRI（P=0.049）指数均高于丙泊酚组（Figure 2）。然而，两组间 S100β（P=0.381）和 TNF - α（P=0.318）浓度未见统计学显著差异（Figure 2）。手术应激标志物皮质醇（P<0.001）和丙二醛（P<0.01）在两组中均于手术结束时显著升高，且 β -内啡肽、皮质醇及去甲肾上腺素在24小时仍维持升高状态（P<0.001）（Figure 2）。所有时间点均未检测到这些标志物存在显著组间差异（Figure 2）。

Figure 2. 两组在不同时间点的炎症与应激指标参数

两组患者的 MMSE 评分在术后第1天较术前值均显著下降（P<0.001），但各评估时间点组间均无统计学差异（Figure 3）。3D-CAM结果亦显示无显著差异（阳性率2.2% vs 4.3%，P>0.999）（Figure 3）。7天内 PND 发生率在瑞马唑仑组与丙泊酚组间具有可比性（8.7% vs 6.5%，P>0.999）（Figure 3）。

Figure 3. 通过 MMSE 和3D-CAM评估两组间 PND 发生率的差异。

与T0相比，两组患者的 SBP 、 DBP 和MAP在T1-T5期间均下降，HR在T2-T3期间下降（P<0.05）（Figure 4）。此外，丙泊酚组的HR在T4时也低于T0（P<0.001）（Figure 4）。瑞米唑仑组在T1、T2和T4时的 SBP 、 DBP 和MAP均高于丙泊酚组，且T2和T4时的HR更高（P<0.05）（Figure 4）。尽管两组患者在所有术中时间点的SpO₂均较基线值升高（P<0.001），但各时间点的SpO₂在组间无显著差异（Figure 4）。

Figure 4. 两组在不同时间点的生命体征。

两组患者术中舒芬太尼（P=0.770）、瑞芬太尼（P=0.698）及罗库溴铵（P=0.580）的用量无显著差异（Table 2）。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组睫毛反射消失时间及BIS值达到60的时间显著延长（P<0.001）（Table 2）；而瑞马唑仑组的麻醉苏醒时间较短（P<0.001）（Table 2）。两组患者在术后监护室（PACU）的住院时间无显著差异（P=0.936）（Table 2）。瑞美唑仑组的低血压发生率（P<0.001）和注射疼痛发生率（P=0.015）均显著低于丙泊酚组（Table 2）。两组在心动过缓、呼吸抑制、恶心/呕吐、肺部感染或手术部位感染的发生率方面均无显著差异（Table 2）。

Table 2. 两组麻醉参数与不良事件

结论

尽管在接受胸腔镜手术的老年患者中，瑞马唑仑在抑制早期术后炎症反应方面不如丙泊酚有效，但它并未增加PND或感染的风险。其在血流动力学稳定性、促进更快恢复和减少注射痛方面具有显著优势，使其成为老年胸腔镜手术的优选麻醉选择，但其炎症机制仍需阐明。

醉翁之艺点评

本研究揭示了瑞马唑仑一个有趣的两面性：它放大了术后早期的全身炎症反应，但在神经系统结局方面与丙泊酚相当。尽管瑞马唑仑的抗炎效果不如丙泊酚显著，但它并未增加PND的发生率或感染风险（两组均未发生肺部或手术部位感染）。此外，瑞马唑仑显示出显著的临床优势，包括血流动力学稳定、低血压风险降低、恢复时间缩短和注射痛发生率降低。虽然瑞马唑仑组的诱导时间较长，但这并未影响PACU停留时间、临床麻醉效率或手术周转。总之，瑞马唑仑在老年胸腔镜麻醉中表现出一种“炎症增强但神经系统结局未受损”的矛盾特征。其在血流动力学稳定和快速苏醒方面的优势使其成为该人群的优选麻醉选择。

PND涵盖从术前至术后12个月内发生的认知功能下降。本研究聚焦于住院期间谵妄和早期神经认知恢复（术后7天内），采用实用的3D-CAM进行谵妄筛查，并使用MMSE进行认知评估。神经炎症是PND的关键驱动因素，S100β水平升高（反映血脑屏障破坏）以及IL-6和TNF-α等细胞因子水平升高是公认的生物标志物。矛盾的是，尽管观察到全身炎症标志物（CRP、IL-6、白细胞计数、中性粒细胞计数和SIRI）升高，但本研究中神经炎症（以相似的S100β水平表示）或临床后遗症如PND或SSI并未相应增加。这种分离现象可能归因于以下几个因素：首先，炎症反应要么过于短暂，要么不是触发PND所需的特定类型（如中枢神经炎症）；其次，两组均接受的统一预防性抗生素可能抑制了与感染相关的炎症反应；第三，较高的术前认知储备（所有患者MMSE ≥ 27）可能缓冲了短期炎症损伤的影响；最后，在瑞马唑仑组，氟马西尼拮抗可能减少了与残余镇静相关的认知障碍。

两种药物在调节应激相关参数方面表现出相当的疗效。然而，瑞马唑仑组表现出更稳定的血流动力学，在麻醉诱导后和手术期间血压波动较小，低血压发生率低于丙泊酚组。本研究进一步证实了瑞马唑仑用于老年及心血管疾病患者麻醉诱导和维持的血流动力学稳定性优势。此外，与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的睫毛反射消失时间和BIS < 60的时间更长。然而，由于有氟马西尼可用，其恢复时间更短，注射痛发生率更低。这些结果表明，瑞马唑仑在老年和心血管功能受损患者的麻醉诱导和维持方面具有优越的血流动力学稳定性和良好的安全性。

本研究也有一定的局限性。首先，这是一项单中心设计，且样本量并非基于临床事件的发生率估算。其次，研究排除了急诊病例、ASA IV级患者以及MMSE评分<27的患者，因此该人群是否能从瑞马唑仑中获益尚不清楚。第三，仅在单一时间点（术后24小时）测量了炎症细胞因子，未能反映动态变化。第四，未评估其他重要的炎症/神经损伤生物标志物（例如IL-10、NfL、GFAP），并且缺乏长期认知功能随访（例如术后1-3个月或更长时间）。我们期待未来有多中心、大样本随机对照试验评估其在高危人群中的长期炎症效应和安全性。

参考文献

Hu J, Huang Y, Li J, Yang J, Pan P, Xiang S, Ding Y, Yang P, Liu C. Effects of Remimazolam on Perioperative Inflammatory Response and Neurocognitive Disorders in Elderly Patients Undergoing Video-Assisted Thoracic Surgery: A Randomized Controlled Trial. Drug Des Devel Ther. 2025 Dec 30;19:11951-11963. doi: 10.2147/DDDT.S565045. PMID: 41488753.