重大颠覆!Nature子刊:睡眠不会促进大脑“排毒”,甚至会降低清除废物的能力!Science研究被推翻?

2024-06-11 Swagpp MedSci原创 发表于上海

Nature Neuroscience:在睡眠和麻醉期间,大脑的清除能力不仅没有增加,反而有所降低,其清除率分别降低了30%和50%左右。

人类一生中有1/3左右的时间在睡眠中度过。但你是否和小编有过相同的疑问:睡觉这么“浪费时间”的行为,为什么没有被“进化”掉呢?

事实上,科学家也有着相同的疑问。放眼整个生物界,睡眠会使得生物体处于“脆弱”的非活动状态。既然存在风险,总归要带来一定的益处吧。那么,睡觉的益处究竟是什么呢?

早在2013年,Science上刊登的重磅研究《Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain》曾给出这样的解答——睡眠的作用是“清倒垃圾”

当时的研究发现,自然睡眠或麻醉能够加强清醒状态下中枢神经系统中积累的潜在神经毒性废物的清除能力。

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DOI: 10.1126/science.1241224

因此,科学界有一种观点认为,睡眠可以利用脑类淋巴系统(Glymphatic)清除大脑中的代谢物和毒素。

该假说认为,在非快眼动睡眠阶段(NREM),由于动脉搏动导致的静水压力梯度驱动,脑内液体大量流动,从而主动清除了脑实质中的溶质。基于这种观点,有人提出“长期睡眠不足导致毒素清除能力下降,可能会加重或引发阿尔茨海默症”,并在很长的一段时间内成为“主流”。

但问题是,“脑类淋巴系统”假说仍是个“谜”——无论是解剖学途径还是清除机制,都存在着争议;有研究支持这一观点,但也有研究对此提出了质疑。

然而,来自英国帝国理工学院的研究团队在《Nature Neuroscience》上最新刊登的研究却提出了“颠覆性”的观点——在睡眠和麻醉期间,大脑的清除能力不仅没有增加,反而有所降低,其清除率分别降低了30%和50%左右。

得到这一结果,连研究人员都有些惊讶,难道之前的假说都要被“推翻”了吗?!

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https://doi.org/10.1038/s41593-024-01638-y

为了探究睡眠对大脑的影响,研究者将4kDa的荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖(FITC-葡聚糖)注入了小鼠的尾壳核(CPu)中,通过监测该荧光材料的扩散系数(D),来直接测量不同警觉状态下(清醒、睡眠或麻醉)小鼠大脑中的清除能力和液体运动。

有趣的是,无论是清醒状态或是睡觉期间或是注射右旋美托咪定的麻醉状态,4kDa的FITC-葡聚糖的扩散系数均无明显变化,D的平均值为32.1±1.9μm2s−1

该数值与已报道的啮齿类动物的大脑新皮质的数值一致,可见4kDa的FITC-葡聚糖在小鼠大脑皮层内的运动主要是通过扩散,同时扩散动力学在睡眠或麻醉期间均不会发生改变。

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不同警觉状态下扩散能力的变化

不过秉持着严谨的科学态度,研究者进一步开展了单独的体外测量,发现警觉状态之间整体流的变化超过了0.5 μm s−1。但本研究中,由于无法排除周围组织小范围内相反方向的对流发生变化的可能性,且这种变化很可能被平均化,于是研究者推测“大脑清除率其实是发生了一定变化的”。

因此,研究者扩大了实验范围,采用了一种可在实质组织中自由移动的小型染料来准确地量化脑清除率。如果得到的扩散曲线的峰值低于预测曲线,说明大脑经历了清除过程。

得到的结果令人意外!

与保持清醒的对照组相比,睡眠小鼠的清除率有所降低;同样,在麻醉剂(右美托咪定、氯胺酮+塞拉嗪、戊巴比妥)存在的情况下,大脑清除率也大大降低。

类似的情况也发生在组织学实验中。在注射染料的3小时和5小时后,与对照组相比,睡眠和麻醉状态下染料浓度均较高,即大脑的清除能力有所降低。毫不夸张地说,这一发现与先前Science上提出的观点相悖!

进一步的脑电图功率谱测量得到的结果,再一次给上述发现提供了有力的证据。该测试显示,峰值清除率与δ频段功率之间存在微弱的负相关;这意味着,睡眠越深,大脑的清除率反而越低。

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不同状态下大脑的清除率变化

综上所述,本研究得到了与先前相反的结论,即在睡眠和麻醉期间,大脑的清除率反而有所降低。

为什么会出现如此“颠覆性”的发现?到底是谁“错”了呢?

为了弄清原委,研究者回顾了先前的研究并进行了深入分析,发现“问题可能出在了对实验流程的理解上”。

2013年Science上刊登的研究中,来自美国罗切斯特大学的研究团队将荧光染料从蝶窦注入了脑脊液,并进一步渗透到大脑皮层中。当时研究者认为,“在睡眠或麻醉的状态下,分子进入大脑皮层的速度一定更快”。

但情况果真如此吗?研究者所观察的染料在脑区中的浓度,其实是到达率和离开率之间的差值,就像水槽同时在注水和放水,大脑中也存在进入和清除两种状态。因此,在睡眠或麻醉状态下染料渗透的增加,可能并不是进入率增加导致的,而是清除率降低引起的。

事实上,在之前的实验中,研究者更多地将目光集中在“标记物”上,尤其是将标记物引入脑脊液再进入脑实质的“进入”环节。但真实情况是,标记物的进入、排出和再分布是同时发生的,极大地干扰了清除率的量化。

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组织学数据显示,睡眠和麻醉状态会降低大脑清除率

而本研究则更为清晰地估算了清除率,所以得到直接的结论“整个大脑的平均清除率会因睡眠或麻醉状态而降低”。该结果挑战了“睡眠的核心功能是清除脑内毒素”的观点。

当然,正如诺奖得主丁肇中所说,科学探索就是要推翻现有的理论。科学界从不乏推翻重来的勇气,至于“睡眠的意义到底是什么”,还需要更多的科研来回答。

 

参考资料:

[1]Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224. PMID: 24136970; PMCID: PMC3880190.

[2]Miao A, Luo T, Hsieh B, Edge CJ, Gridley M, Wong RTC, Constandinou TG, Wisden W, Franks NP. Brain clearance is reduced during sleep and anesthesia. Nat Neurosci. 2024 May 13. doi: 10.1038/s41593-024-01638-y. Epub ahead of print. PMID: 38741022.

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