盘点：假期充电，阿尔兹海默症近期重要研究进展汇总

【1】阿尔兹海默危险基因APOE4破坏血脑屏障

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脂蛋白E（APOE4）的E4变体是阿尔茨海默氏症的主要易感基，其能够导致BBB的加速分解和脑毛细血管周围细胞的变性，而脑毛细血管周围细胞可以维持BBB的完整性。然而，目前我们还不清楚，APOE4的脑血管效应是否导致了认知功能障碍。最近，研究人员发现，与没有APOE4（ε3/ε3）的个体不同，携带APOE4（ε3/ε4或ε4/ε4等位基因）的个体海马和内侧颞叶的BBB存在损坏。这一现象在认知功能未受损的APOE4携带者中就十分明显，而在认知障碍的携带者中变得严重，且其与淀粉样蛋白-β或tau病变无关。在APOE4携带者中，脑脊液中的高基线水平的BBB包膜细胞损伤生物标志物，可溶性PDGFRβ，可以预测未来的认知能力下降，即使在控制淀粉样蛋白-β和tau状态后也可以，这与在脑脊液中的BBB-降解环状蛋白A-矩阵金属蛋白酶-9途径19的活性增加相关。因此，该研究结果表明，BBB的损坏参与APOE4相关的认知能力下降，并独立于阿尔茨海默氏症的病理，这可能是APOE4携带者的潜在治疗靶标。

【2】APOE2降低阿尔兹海默症发病几率

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已有的研究显示，脂蛋白E4（APOE4）等位基因每增加一个拷贝，都与阿尔茨海默氏痴呆的风险增高有关，而APOE2等位基因与阿尔茨海默氏痴呆的风险较低有关。但至今为止，我们尚不清楚APOE2纯合子遗传体是否具有特别低的风险。因此，最近研究人员在5000多例具有临床特征和神经病理学特征的阿尔茨海默痴呆病例和对照组中进行了阿尔茨海默氏痴呆的几率比和其他方面的研究。结果显示，与APOE2/3和3/3相比，APOE2/2基因型发生阿尔茨海默氏痴呆的几率比较低。与APOE4/4相比，APOE2/2基因型发生阿尔茨海默氏痴呆的几率尤其低。在神经病理证实的组中，APOE2和APOE4基因剂量的影响明显大于24000多例神经病理未证实的病例和对照组。总之，该研究结果表明找到并靶向APOE及其变异体影响阿尔茨海默病的因素，可能对理解、治疗和预防阿尔茨海默病产生重大影响。

【3】阿尔兹海默症中tau蛋白主要通过LRP1传播

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在疾病进展过程中，蛋白质聚集物的扩散是许多神经退行性疾病的共同特征。微管相关蛋白tau在几种形式的痴呆症的发病机制中起着核心作用，这被称为tauopathies：包括阿尔茨海默氏症，前颞叶痴呆和慢性创伤性脑病。虽然Tau的传播已被广泛研究，但我们对其基本的细胞机制仍然不甚了解。最近，研究人员的实验结果表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）控制了tau的内吞作用及其随后的传播。LRP1的敲除显著降低了H4神经胶质瘤细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经元中tau的摄取。Tau和LRP1之间的相互作用是由tau微管结合重复区的赖氨酸残基介导的。此外，在体内小鼠tau传播的模型中，LRP1的下调被发现有效地减少了神经元之间的tau传播。因此，该研究结果表明，LRP1是大脑中tau传播的一个关键的调节剂，因此也是治疗涉及tau传播和聚集的疾病的潜在目标。

【4】女性绝经后使用激素治疗阿尔兹海默症的风险分析

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本项研究旨在比较芬兰国家绝经后妇女伴阿尔茨海默病或不伴阿尔茨海默病使用激素的危险性。研究人员收集了芬兰1999年至2013年期间国家人口和药物登记册中的相关数据。纳入了84739名绝经伴阿尔兹海默症的妇女同时匹配了84 739名健康的绝经女性，激素治疗使用的数据来自芬兰国家药物报销登记处。结果显示，在83688名（98.8％）女性中，阿尔茨海默病的诊断年龄为60岁或以上，47 239名（55.7％）女性在诊断时年龄超过80岁。全身激素治疗的使用导致阿尔茨海默病风险增加9-17％。雌激素 - 孕激素治疗使用者的风险增加与不同的孕激素（醋酸炔诺酮，醋酸甲羟孕酮或其他孕激素）无关； 但在激素治疗开始时年龄小于60岁的女性中，这些风险增加与激素治疗暴露10年相关。此外，开始全身激素治疗的年龄并不是阿尔茨海默病风险增加的决定性因素。表明长期使用全身激素治疗可能使阿尔茨海默病的总体患病风险增加，这与孕激素类型或全身激素治疗开始时的年龄无关。

【5】阿尔兹海默相关蛋白是1型糖尿病认知缺陷的基础

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糖尿病（DM）是目前影响人口老龄化的最具破坏性的疾病之一。最近的证据表明，由于其对认知的直接影响，DM是许多脑部疾病的风险因素。还有新发现表明，微管相关蛋白tau在DM患者中会进行病理学修饰。然而，至今为止，病理性tau修饰是否在与DM相关的认知缺陷中发挥核心作用尚不清楚。为了解决这个问题，研究人员使用功能获得和功能丧失的方法来调节1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中的tau水平。该研究表明，tau差异性地促成DM诱导的认知和突触缺陷。一方面，过表达野生型人类tau进一步加剧了由T1DM诱导的认知和突触损伤，因为在T1DM条件下，人tau处理的小鼠在学习和记忆过程中表现出强烈的缺陷。另一方面，tau水平的降低和增加均不影响T2DM小鼠的认知。总之，这些结果为与T1DM和T2DM相关的认知和突触损伤的不同分子机制提供了新的亮点。