Blood:TNF-α精细调控衰老相关的血小板高反应性和血栓形成

2019-07-17 MedSci MedSci原创

衰老和慢性炎症是动脉粥样硬化血栓形成和心血管疾病发生的独立危险因素。研究人员推测,在衰老过程中,与衰老相关的炎症会促进血小板高反应性的发展、增加血栓形成的风险。

中心点:

在衰老过程中,由TNF-α引起的衰老相关炎症对血小板高反应性的形成起重要作用

衰老相关性血小板高反应性与巨核细胞炎症、代谢和线粒体重编程有关

摘要:

衰老和慢性炎症是动脉粥样硬化血栓形成和心血管疾病发生的独立危险因素。研究人员推测,在衰老过程中,与衰老相关的炎症会促进血小板高反应性的发展、增加血栓形成的风险。

对年老体衰的成年人和年老小鼠的血小板功能性研究表明,衰老个体的血小板处于超反应状态,可形成更大的血栓。研究人员还发现TNF-α是导致血小板高反应性的关键衰老相关促炎性细胞因子。

研究人员在衰老小鼠模型中进一步证明,血小板高反应性可通过TNF-受体解除体内信号来中和。骨髓间室分析显示,老年小鼠血小板偏倚造血显著,表现为巨核细胞祖细胞、巨核细胞倍性状态和血小板增多。

对小鼠巨核细胞进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析发现,年老小鼠的炎症、代谢和线粒体基因通路发生了显著的重编程,这些通路似乎血小板高反应性方面发挥重要作用。老年小鼠来源的血小板(内源性TNF-α增多)和年轻小鼠来源的血小板暴露于外源的TNF-α,线粒体会发生显著变化,其特征是线粒体质量增加和激活过程中耗氧量增多。

阻断TNF可减轻上述线粒体变化。在骨髓增生性肿瘤患者的血小板中,可观察到类似的血小板线粒体质量增加,其中TNF-α水平也有所升高。此外,对年轻和年老小鼠血小板的代谢组学研究表明,年龄依赖性的代谢谱可能在活化血小板方面存在差异。

总而言之,本研究首次证明了TNF-α对驻留在骨髓生态位的巨核细胞以及与衰老相关的血小板高反应性和血栓形成具有重要的调节作用。

原始出处:

Pavel Davizon-Castillo, et al.TNF-alpha driven inflammation and mitochondrial dysfunction define the platelet hyperreactivity of aging. Blood 2019 :blood.2019000200; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000200

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