Science：南京医科大学发现全新机制的快速抗抑郁先导化合物ZZL-7
2022-10-28 南京医科大学 南京医科大学
研究表明ZZL-7在注射2小时后即可发挥抗抑郁作用，且无氯胺酮等其他快速抗抑郁药品的毒副作用，适合广泛应用。
2022年10月27日，我校生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈、朱东亚、厉廷有团队在国际顶尖学术期刊《科学》（Science）上发表了题为“基于大脑中缝背核SERT-nNOS蛋白偶联靶点设计快速抗抑郁药”（Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN）的学术论文（Research Article）。
抑郁症是一种常见的精神疾病，其发病率逐年增高，易出现自杀等严重后果，受到广泛的重视。“单胺假说”是现今主流抗抑郁药物的理论基础，而延迟起效是此类药物的共同缺点，经典抗抑郁药物氟西汀需要2-4周才开始显现疗效，严重阻碍了重症抑郁患者急性期的治疗，且此类药物还存在效率低、疗效不稳定，部分患者甚至会出现加重症状等问题。
Credit: Pixabay/CC0 Public Domain
为解决上述问题，周其冈、朱东亚、厉廷有教授团队开展联合攻关，经过多年深入研究，发现了位于中缝背核区的5-羟色胺转运体与神经元型一氧化氮合酶耦联靶点（SERT-nNOS）。解开SERT-nNOS耦联，能不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，发挥快速抗抑郁作用。这一全新快速抗抑郁靶点的发现，对抑郁症经典假说“单胺理论”具有革新意义。
基于上述发现，研究团队合成了一种快速起效抗抑郁先导化合物“ZZL-7”。研究发现，当ZZL-7注射到小鼠体内时，它会改变中缝背核中产生血清素的神经元的放电，从而破坏血清素转运蛋白和 nNos 之间的相互作用。这导致内侧前额叶皮层中血清素的含量增加，他们认为，人类可能会感觉到抑郁症状的减轻。他们还指出，由于大脑几乎立即开始增加内侧前额叶皮层中的血清素含量，因此应该在几个小时内感受到该化合物的作用。
研究表明ZZL-7在注射2小时后即可发挥抗抑郁作用，且无氯胺酮等其他快速抗抑郁药品的毒副作用，适合广泛应用。并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，有望成为全新一代抗抑郁药物的候选药物。
研究人员还建议，将 SERT 和 nNos 作为对抗抑郁症的一种手段也应该避免其他疗法中常见的副作用。
该成果被《科学》（Science）期刊给予高度评价，列为“亮点工作（Highlight）”介绍；国际同行和媒体也对该研究高度评价，认为这是“单胺假说”提出近60年来，经典抗抑郁药氟西汀被发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。也是我校具有完全自主知识产权的科研成果首次在《科学》（Science）期刊上发表，标志了我校科研团队在重大脑疾病药物研发的原创理论与自主创新中取得了重大突破。
原始出处：
Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN.Science (IF: 47.73; Q1). 2022 Oct 28;378(6618):390-398. doi: 10.1126/science.abo3566
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南京医科大学发现全新机制的快速#抗抑郁#先导化合物#ZZL-7#，这个ZZL-7是不是#Psilocybin##裸盖菇素#衍生物？在#重度抑郁症##抑郁#有效！ 发现了位于中缝背核区的5-羟色胺转运体与神经元型一氧化氮合酶耦联靶点（SERT-nNOS）。不过Psilocybin（裸盖菇素）在人体内被代谢为#psilocin#（#脱磷酸裸盖菇素#），后者与5-HT2AR结合发挥作用。作用也是相似的。
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