Nat Med：衰老血液伤脑！神经学大牛发现，衰老血液通过脑血管影响大脑，阻断这一过程可逆转衰老相关的认知衰退
2019-05-21 奇点糕 奇点网
昨天，Wyss-Coray教授团队又找到了衰老的血液导致大脑功能衰退的关键分子。消除小鼠体内的这个分子之后，衰老的血液对大脑的影响消失，甚至老年小鼠的大脑功能回到了年轻状态：记忆力变好了，学习能力也增强了。
斯坦福大学医学院神经科学教授Tony Wyss-Coray，是奇点糕最为关注的几位科学家之一。
因为他研究的不是普通的疾病，而是衰老，甚至是如何“返老还童”。这个方向够酷、够科幻。
昨天，Wyss-Coray教授团队又找到了衰老的血液导致大脑功能衰退的关键分子。消除小鼠体内的这个分子之后，衰老的血液对大脑的影响消失，甚至老年小鼠的大脑功能回到了年轻状态：记忆力变好了，学习能力也增强了。
这项重要研究成果刊登在著名期刊《自然·医学》上。
▲ Tony Wyss-Coray（图：The NOMIS Foundation）
纵观医学史，我们很容易发现人类对血液的痴迷。
有史料记载以来，第一个提出输血可以延缓衰老的人是德国医生兼炼金术士Andreas Libavius，他于1615年提出这个概念，结果在1616年就死了。
而让上述概念深入人心的人，非Wyss-Coray老师莫属了。
2011年，Wyss-Coray团队在《自然》杂志发表研究论文称，年老小鼠血液对年轻健康小鼠的大脑神经和认知能力有负面影响。这个研究成果虽然很重要，但似乎在意料之中。
对于Wyss-Coray团队而言，这个研究应该也是下一个重要研究课题的前站。三年之后的研究成果才是重点。
2014年，《自然·医学》刊登了Wyss-Coray团队研究新进展：将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠体内，可以改善年老小鼠的记忆力和学习能力。这个研究成果一经发表，举世震惊，让人类对血液的痴迷又增进了几分。
受此研究的影响，由Jesse Karmazin医生创办的Ambrosia公司，于2016年在美国开展了第一个“换血抗衰老”的临床试验。美国著名企业家与风险投资家、PayPal联合创始人Peter Thiel对此事表现出极大的兴趣。
有那么几个瞬间，奇点糕也有一点儿恍惚：是不是“换血抗衰老”真的就要实现了？不过，到目前为止，眼看着3年的时间就要过去了，目前还没有任何关于那个临床研究的消息。
我们暂时把那个临床研究放在一边，一起看看Wyss-Coray在做什么。
▲ 来源：LUIS DE LA TORRE-UBIETA/GESCHWIND LABORATORY/UCLA/WELLCOME
无论临床研究成功与否，对于Wyss-Coray而言，最重要的问题都是：年轻或衰老的血液里究竟有（没有）什么物质，最终决定了大脑是不是会衰老。
如果找到了这个关键物质，那就真是找到了通往“返老还童”的金钥匙了。
尽管他们两年前在《自然》发文称，人类的脐带血中含有一种TIMP2蛋白，能改善衰老小鼠脑功能，加强记忆能力和学习能力！不过，这显然不是他们要找的答案。
解铃还须系铃人，答案需从血中找。
我们都知道，为了保证大脑的安全稳定，血液和大脑之间有个血脑屏障，正常情况下，对大脑有毒害的分子都是没办法越过去的。
▲ 血脑屏障（DOI：10.1186/1750-1326-8-38）
所以啊，血液对大脑的影响，战场的前线应该是脑血管的内皮细胞。
有了这个假设，Wyss-Coray团队给年轻的小鼠和老年小鼠的脑血管内皮细胞做了个转录组测序，然后结合他们实验室之前分析的阿尔茨海默病患者的血液蛋白组分析数据。
发现血管细胞黏附分子-1（VCAM1）嫌疑巨大，无论是脑血管内皮细胞转录组数据，还是人体血液蛋白组数据。血管细胞黏附分子-1都与年龄变化相关性最大。
这个血管细胞黏附分子-1免疫学家再熟悉不过了，它其实是免疫球蛋白超家族成员之一，是一种重要的细胞粘附分子，广泛表达在活化内皮细胞。它能通过与白细胞表面的特定分子结合，把白细胞转移到组织里面去。此外，它还能脱落到血液中，在更大的范围内捣乱。
▲ 人和小鼠年龄与血管细胞黏附分子-1之间的关系
当研究人员用老年小鼠的血液处理年轻小鼠的内皮细胞，或者直接注射到年轻小鼠体内之后，他们发现，内皮细胞的血管细胞黏附分子-1水平确实升高了。此外，小鼠的体内发育成神经元的神经祖细胞活性降低，大脑免疫细胞小胶质细胞的活性增强。
无论是敲除VCAM1基因，还是通过单抗抑制血管细胞黏附分子-1，都能消除老年小鼠血液对年轻小鼠的影响。而且抗体治疗甚至能改善老年小鼠的大脑功能，提升它们的记忆力和学习能力，宛如回到青年状态。
如此看来，血管细胞黏附分子-1就是老年小鼠血液对大脑产生影响的重要对象没跑了。
▲ 血脑屏障
略显遗憾的是，本研究并没有找到究竟是老年血液中哪个成分调节了VCAM1基因的表达，也不知道老年血液对大脑的伤害是通过脑血管内皮细胞实现的，还是通过下游的小胶质细胞完成的。
然而，他们能找到血管细胞黏附分子-1已经实属不易，而且还证实抗VCAM1可以逆转小鼠大脑的衰老。
尽管目前有很多制药企业在研发VCAM1抗体，Wyss-Coray表示他们不会推进人体研究，不过这些抗体倒是给他们后期的研究提供了便利。
有了VCAM1这个关键基因，以及在研的抗体，不愁找不到老年血液中那个关键的神秘物质。
原始出处：Hanadie Yousef, Cathrin J. Czupalla, Davis Lee, et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nat Med. (2019)
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