Nature Medicine：多发性硬化中髓鞘损伤先于轴突损伤和症状发作

国外研究团队利用高通量蛋白质组学技术，分析了来自美国国防部血清库（DODSR）中症状前MS患者和匹配健康对照者的血清样本，结合加州大学旧金山分校（UCSF）ORIGINS队列的数据，系统描绘了MS临床症状出现前中枢神经系统（CNS）损伤的时间线与分子特征，揭示了多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）生物学起始阶段的病理顺序及潜在机制。

研究发现，髓鞘损伤的生物标志物——髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）——在MS首次临床症状出现约7年前即显著升高；而反映轴突损伤的神经丝轻链（NEFL/NfL）则在约6年前开始升高，表明髓鞘损伤早于轴突损伤约1年。相比之下，星形胶质细胞活化的标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）仅在临床症状出现时才显著上升，提示其在症状前阶段作用有限。这一发现支持“多打击”模型：早期亚临床的髓鞘和轴突损伤可能由初始致病因素触发，而症状的出现可能与后续的“第二打击”（如星形胶质细胞广泛激活）相关。

在免疫机制方面，研究发现症状前阶段血清蛋白质组显著变化，涉及白细胞介素-3（IL-3）和核因子κB（NF-κB）信号通路的激活。IL-3是差异最显著的蛋白之一，提示其在MS早期病理中可能通过促进胶质细胞与外周免疫细胞的有害互作发挥关键作用。此外，携带研究团队此前发现的特异性自身抗体免疫簇（Immune Cluster, IC）的MS患者，表现出更强的B细胞、浆细胞和自然杀伤（NK）细胞网络连接性，尤其在症状出现后更为明显，表明该IC可能代表一种更具侵袭性的免疫表型。

基于上述发现，研究团队进一步开发了一个包含21种蛋白的生物标志物组合，利用机器学习（随机森林和逻辑回归）在训练集中实现了95%的敏感性和63–70%的特异性，在独立测试集中AUC达0.81–0.91，能够有效区分症状前MS患者与健康对照者。该面板若经未来独立队列验证，有望用于高风险人群（如MS患者亲属、放射学孤立综合征患者）的早期筛查，推动MS的超早期干预。

研究也存在局限性，DODSR样本储存时间长达20年，可能影响部分蛋白稳定性；军事人群以男性为主，与典型MS人群（女性居多）存在差异；且缺乏症状前阶段疾病修饰治疗（DMT）使用数据（但症状前使用DMT可能性极低）。尽管如此，该研究首次系统阐明了MS症状前CNS损伤的时序性——髓鞘损伤为最早事件，继之以轴突损伤，最后是星形胶质细胞反应与临床症状出现，为理解MS发病机制、开发早期诊断工具和干预策略提供了关键证据。

参考文献：

Ahmed, Abdelhak,Gabriel, Cerono,Fahime, Sheikhzadeh et al. Myelin injury precedes axonal injury and symptomatic onset in multiple sclerosis.[J] .Nat Med, 2025, undefined: .