Blood:ASNS甲基化异常与BCP-ALL患儿天冬酰胺酶疗法敏感性的关系

2020-07-01 MedSci原创 MedSci原创

ASNS的等位基因特异性甲基化与体外天冬酰胺酶敏感性和ASNS在BCP-ALL中的表达水平有关;在BCP-ALL中,ASNS基因甲基化与在7q21和核型上的印迹基因簇的异常甲基化有关。

染色体核型:指一个体细胞中的全部染色体,按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像称为染色体核型。在正常情况下,一个体细胞的核型一般可以代表该个体的核型。

核型是儿童前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)的重要预后因素,但药物基因组学机制尚不明确。天冬酰胺酶是目前儿童BCP-ALL化疗方案的组成部分。天冬酰胺酶疗法会耗尽血清天冬酰胺。

正常的造血细胞可通过天冬酰胺合成酶(ASNS)活性产生天冬酰胺,但ALL细胞无法合成足够量的天冬酰胺。ASNS基因有一个经典的CpG岛,位于其启动子中。因此,ASNG的CpG岛甲基化可能是BCP-ALL中ASNS基因沉默的一种表观遗传机制。

为了深入了解天冬酰胺酶疗法的药物基因组学,Watanabe等人研究了ASNS甲基化状态与天冬酰胺酶敏感性之间的关系。ASNS CpG岛在正常造血细胞中大部分未甲基化,但在BCP-ALL细胞中发生其等位基因特异性甲基化。ASNS基因位于7q21上,这是一个进化保守的印迹基因簇。

儿童BCP-ALL的ASNS甲基化与7q21上的印迹基因簇的异常甲基化有关。在来自ETV6-RUNX1敲入小鼠的白血病脾脏样品中,也证实了小鼠Asns和同位印迹基因簇的异常甲基化。

在三个儿童BCP-ALL队列中,ASNS在具有良好核型的BCP-ALL中高度甲基化,而在具有不良预后核型的BCP-ALL中大部分未甲基化。ASNS高甲基化,通过降低ASNS基因和蛋白质表达水平,与BCP-ALL中高l-天冬酰胺酶敏感性相关。

综上所述,本研究结果表明,由于印迹基因异常使得ASNS基因沉默是BCP-ALL中天冬酰胺酶疗法的白血病特异性活性的药物遗传学机制。

原始出处:

Atsushi Watanabe,et al. Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL. Blood. June 23,2020.

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