Clin Cancer Res：BET蛋白抑制剂Molibresib在血液恶性肿瘤中的活性和安全性

Bromodomains (BRD) 是位于染色质相关蛋白中的保守模块，通过识别乙酰化组蛋白，作为表观遗传读本调节染色质模板化过程。含有BRD的蛋白质调节许多控制生长、细胞周期进展和分化的基因的转录。BRD和BET家族蛋白作为各种癌症的潜在治疗靶点引起了人们的广泛兴趣。

Molibresib是BET蛋白家族的选择性小分子抑制剂。一项开放标签、两部分的I/II期研究评估了Molibresib单药治疗血液恶性肿瘤的疗效和安全性。

第一部分研究（剂量递增）旨在明确Molibresib用于急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）或多发性淋巴瘤的推荐的2期剂量（RP2D）。第二部分研究（剂量扩展）评估了采用推荐的2期剂量的Molibresib治疗复发性/难治性骨髓增生异常综合征（MDS）或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的疗效和安全性。第一部分的主要终点是安全性和第二部分的客观缓解率（ORR）。

部分不良反应的发生情况

共招募了111位患者（第一部分 87位，第二部分 24位）。MDS的推荐2期剂量是75 mg（1次/日），CTCL的推荐2期剂量是60 mg（CTCL）。最常见的3级+不良反应（AE）有血小板减少症（37%）、贫血（15%）和发热性中性粒细胞减少（15%）。

受试患者的临床缓解情况

6位患者获得了完全缓解（3例在第一部分[2例AML、1例NHL]，3例在第二部分[MDS]），7位患者获得了部分缓解（6例在第一部分[4例AML、2例NHL]，1例在第二部分[MDS]）。第一部分、第二部分和总研究人群患者的客观缓解率分别是10%、25%和13%。

总体上，虽然在血液恶性肿瘤患者中观察到了Molibresib的抗肿瘤活性，但其应用受到胃肠道和血小板减少毒性的限制。

原始出处：

Mark A. Dawson, Gautam Borthakur, Brian Huntly, et al. A phase I/II open-label study of molibresib for the treatment of relapsed/refractory hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2022; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1284