【论肿道麻】癌症手术的麻醉类型：GA-CARES 随机、多中心试验结果

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前言

丙泊酚和吸入麻醉是目前全麻维持常用的药物，既往的研究发现，丙泊酚和吸入麻醉药物对癌症的生长和转移的影响不同，接受肿瘤切除术的患者使用丙泊酚麻醉相对吸入麻醉更能改善癌症预后。这些结论都来自基础研究或者回顾性分析，2026年1月，纽约5个医学中心的研究者联合在《Anesthesiology》发表了题为Anesthesia Type during Cancer Surgery: Results of the GA-CARES Randomized, Multicenter Trial的研究论文。该多中心研究发现在生物侵袭性较高的恶性肿瘤手术期间接受丙泊酚维持麻醉的患者与使用吸入麻醉药物维持麻醉的患者相比，并没有表现出更优的全因死亡率或无癌生存率，这说明与使用吸入麻醉相比，使用丙泊酚维持全麻并不能改善癌症相关结局。现介绍如下：

根据美国国家癌症研究所（马里兰州贝塞斯达）统计，美国每年新确诊的癌症病例超过 200 万例，约有 60 万人死于癌症。人的一生中被诊断出患癌的概率约为 40.5%，是人类死亡的第二大原因。手术切除是许多实体恶性肿瘤的主要治疗方法。早在1889年，就有人提出患者自身的癌细胞可能在手术中扩散（“种子与土壤”假说）。在肿瘤手术期间，循环中癌细胞数量增加以及抗癌活动受损可能会增加癌症复发的风险。研究发现，输注具有免疫抑制作用的同种异体红细胞与多种癌症（包括胰腺癌、膀胱癌、肝癌和结直肠癌）术后更差的预后有关，这些研究支持了上述假说。

众多机制研究和动物模型表明，丙泊酚麻醉在抗肿瘤免疫反应、抑制细胞生长和转移方面可能优于吸入麻醉。此前的一项荟萃分析（几乎全部为回顾性研究）显示，接受丙泊酚麻醉的患者无复发生存率高于接受吸入麻醉的患者。然而，由于在生物侵袭性癌症手术中比较丙泊酚和吸入麻醉剂的随机数据有限，目前尚无确凿证据支持其中任何一种麻醉方式。丙泊酚和吸入麻醉剂成本均较低，且短期效果相似； 因此，两者均常规用于全身麻醉的维持。

2015 年，《英国麻醉学杂志》癌症与麻醉工作组和美国麻醉医师协会（ASA；伊利诺伊州绍姆堡）的专家呼吁开展前瞻性科学研究，以探究在肿瘤切除手术中所采用的麻醉技术是否会影响癌症相关结局。为响应这一呼吁，2017年，我们在美国启动了一项由研究者发起的、实用型、多中心、随机对照研究，名为“肿瘤切除术中全身麻醉药物（GA-CARES）试验”，旨在检验使用丙泊酚（与吸入麻醉相比）是否能提高患有生物侵袭性较高癌症的患者的总体生存率和无病生存率的假设。

材料与方法

入组标准：本研究纳入了已知或疑似患有癌症的成年患者，接受以下肿瘤外科手术之一：（1）肺叶或全肺切除术；（2）食管切除术；（3）根治性（全）膀胱切除术；（4）胰腺切除术；（5）肝切除术；（6）胃切除术（次全或全切）；（7）因已知或疑似癌症而进行的根治性胆囊切除术或胆管切除术；（8）肿瘤细胞减灭术和腹腔热灌注化疗（HIPEC）。尽管本研究预计大多数切除手术是针对原发性疾病，但接受肺部、肝脏手术以及肿瘤减灭术和 HIPEC 的部分患者是因转移性疾病而进行手术。选择这些手术是因为它们代表了与高复发率和不良预后相关的肿瘤病例。本研究推测麻醉方法对这些癌症手术的影响将最为显著，因为这些手术通常持续时间长，患者长时间暴露于麻醉药物中。患有恶性程度较低的癌症（如神经内分泌肿瘤或胃肠道间质瘤）的患者被排除在外。

研究干预：通过Research Electronic Data Capture ( REDCap , USA)随机化模块将患者以 1:1 的比例随机分配到接受丙泊酚或吸入麻醉药物维持全身麻醉。临床医生决定使用的吸入麻醉药物种类（例如异氟烷、七氟烷或地氟烷）。由于丙泊酚是全麻诱导过程中的标准用药，因此在两组研究中均允许使用少量丙泊酚进行全身麻醉诱导。

研究终点：主要终点和关键次要终点与外科癌症结局试验标准化终点的共识定义一致。主要终点为全因死亡率（随机化后至少随访2年）。死亡数据通过我们的主要方法（NDI 算法定义的“精确匹配”）获取，并以纽约癌症登记处和医院电子病历中的死亡信息作为补充，用于那些没有 NDI 匹配或 NDI 匹配不准确的患者。值得注意的是，本研究从未推断或假设生存状态；仅使用最后一次联系时已知的死亡或存活日期。

以死亡率作为主要终点的一个优势在于，即便患者从未无病生存，这一指标仍具有相关性。一个关键的次要终点是癌症复发（用于无病生存分析）。然而，在一些从未“无癌”的患者中，即在切除术后具有大体残留疾病或不可切除疾病的患者中，不能收集它。因此，无病生存分析仅纳入了以治愈为目的接受手术的患者，即切除后无大体残留疾病或不可切除疾病的患者。

虽然根据以往的研究，预计短期结果不会有差异，但本研究记录了术后住院时间和住院死亡率，作为术后即刻结果的合理替代指标。

结果

患者特征：从2017年2月至2022年9月，美国5家研究中心共有1826名患者签署知情同意书。如图1 所示，60名患者未随机分组，其余1766名患者被随机分配接受丙泊酚（n = 883）或吸入麻醉剂（n = 883）维持全身麻醉。有3名随机分组的患者在手术前退出了研究，产生了 1763 名患者的意向性治疗（ITT）人群。各研究中心纳入ITT分析的患者人数分别为 166、216、323、440和 618。研究人群具有多样性，其中女性734名（41.6%），非白人389 名（22.1%），拉丁裔113名（6.0%）（表 1）。

两组患者的特征相似（表 1 至 3）。大多数患者年龄超过65岁，手术风险较高，约 85% 的患者被归类为ASA III 级或 IV 级；Elixhauser 评分（中位数大于 10）表明术前合并症较多（表1）。研究组在围手术期特征方面均衡性良好，例如计划和实际完成的外科手术、静脉输液量、同种异体红细胞输注、阿片类药物（芬太尼和口服吗啡当量）、类固醇、氯胺酮以及作为全身麻醉辅助手段的椎管内麻醉的使用情况。大多数患者（n = 1316）接受了手术，作为纽约癌症登记处定义的首次治疗，即在疾病复发或进展前的初始治疗；219 名患者因疾病复发或进展（膀胱、肝脏、肺或腹膜部位）接受了手术；140名患者的手术被取消或中止，其中原因通常是由于肿瘤无法切除。

图1：根据研究组对患者进行入组、随机化和随访。展示了患者从同意参与到随访结束的流程。Volatile，即挥发性吸入麻醉剂。意向治疗（ITT），即所有随机分组的患者减去 3 名在手术前撤回知情同意的患者。符合方案人群，即ITT人群中所有接受计划手术、病理证实为符合条件的癌症且接受了指定麻醉剂的患者。*从意向治疗人群中排除的患者总数超过 100%，因为有些患者有多个排除原因。GA，即全身麻醉。

治疗依从性：总体而言，在1749名接受手术的患者中，有1677名（95.9%）患者仅接受了指定的麻醉药。仅有 72 名（4.1%，丙泊酚组（n = 44）和吸入麻醉组（n = 28））患者因麻醉治疗方案偏离而被排除在符合方案分析之外（图 1）。在某些情况下，这些偏差是由于医疗指征所致，例如，丙泊酚组中的患者使用了吸入麻醉药来治疗急性支气管痉挛。

该方案允许两组患者均使用丙泊酚进行全身麻醉诱导，丙泊酚组和吸入麻醉剂组的给药总量，中位数（四分位间距 [IQR]）分别为 2186（1470至3238）mg和160（120 至 200）mg。在吸入麻醉剂组中，大多数患者（ITT人群n = 882）使用的是七氟烷（n=580；65.8%）。

短期结果：在本研究的短期结局替代指标中，研究组之间未观察到显著差异。各研究组的院内死亡患者数量相同（n = 11）。术后住院时间（中位数，IQR）也相似：丙泊酚组为5（3 至7）天，吸入麻醉剂组为5（3至8）天（连续性校正Wilcoxon 秩和检验，P = 0.755）。

生存与癌症复发：存活者的中位随访时间为55（IQR，39 - 60）个月。在ITT人群中，1713名（97.2%）患者至少随访2年。

正如预期，ITT患者随机化后2年的总体死亡率在中止治疗的病例中最高（82/140；58.6%），其次是因复发疾病而接受手术切除的患者（50/219；22.8%），以及在首次治疗方案中接受手术的患者，即原发肿瘤切除术（293/1316；22.3%）。8种计划手术的死亡率（ITT人群，随访2年）分别为胰腺（38.7%）、食管（34.3%）、肝脏（22.7%）、胆道（50.0%）、胃（27.8%）、肺（13.6%）、膀胱（29.2%）以及HIPEC（44.0%）。

与本研究最初的假设相反，在ITT人群（n=1763）中，丙泊酚治疗组患者的生存率并未更优（丙泊酚组881例中有230例死亡，[26.1%]，吸入麻醉组882例中有202例死亡[22.9%]；风险比为1.16；95%CI：0.96至1.41；精确分层对数秩检验P=0.115；图2.A）。在符合方案人群中（n = 1411；图2.B），随机分配至丙泊酚组的患者在2年随访期间死亡率显著更高（25.5%对20%；风险比为 1.31；95%CI：1.05至1.64；P = 0.017）。无病生存率的结果（图2.C）也类似，甚至在最长5年的随访期间（图2.D）也是如此。这些结果在8种手术类型亚组以及不同手术时长中也基本一致（图3）。

表 1. 患者基线特征 (ITT人群)

意向治疗（ITT）人群，所有随机化患者减去3例在随机化后但在手术前撤回知情同意的患者。

*合并症和 Elixhauser 评分不包括 13 名从未到医院接受手术的随机患者，因此没有国际疾病分类第十次修订版诊断代码。

IQR, 四分位间距。

图2： 总生存期与无病生存期。（A）ITT分析人群的死亡时间的Kaplan–Meier生存曲线；（B）PP分析法人群的死亡时间Kaplan–Meier生存曲线；（C）PP人群中接受根治性手术且术后确认无病状态者的 Kaplan–Meier生存曲线；（D）ITT人群的5年长期随访死亡时间Kaplan–Meier生存曲线。ITT包括所有随机化的患者减去在随机化后但在手术前退出的3名患者。P值是来自精确分层对数秩检验的结果。PP分析排除以下患者：组织学确诊为良性或低度恶性肿瘤者、因疾病广泛不可切除而取消或中止手术者，以及存在方案药物偏差的患者；DFS符合方案人群( C )进一步限定为首次接受手术治疗且术后无病生存的患者。

图3：亚组中治疗对总生存期的影响。森林图显示了丙泊酚与吸入麻醉比较中死亡和无病生存（癌症复发或死亡）的风险比和95% CI。菱形的大小与该类别中统计信息量成正比（即方差的倒数）。意向治疗分析（ITT; n = 1,763）包括所有随机患者减去3例随机化后但在手术前退出的患者。PP分析（ n = 1,411）排除了良性或低级别癌症组织学、手术取消或中止（通常是由于广泛的不可切除的疾病）或方案药物偏差的患者。按方案的无病生存（DFS）人群进一步限定为首次接受手术治疗且术后无病生存的患者。肺（肺叶切除术或全肺切除术）；胰腺（胰十二指肠切除术或胰体尾切除术）；食道(食管切除术); 肝脏(肝切除术); 胆道（根治性胆囊切除术、胆管切除术）；胃(胃切除术);膀胱（根治性膀胱切除术）；腹膜/腹腔内高温化疗（HIPEC；细胞减灭术和HIPEC）。

表 2. 围术期特征 (ITT人群)

意向治疗（ITT）人群，所有随机化患者减去3例在随机化后但在手术前撤回知情同意的患者。

椎管内麻醉包括硬膜外麻醉和脊麻。HIPEC，腹腔热灌注化疗；IQR，四分位间距。

表 3. 首次治疗的癌症分期及相关治疗和手术特征

首次治疗，纽约癌症登记处将其定义为疾病复发或进展前的初始治疗计划。

*不包括肝切除术和腹腔热灌注化疗手术。

AJCC，美国癌症联合委员会；SEER，监测、流行病学和最终结果。

讨论

在这项针对1763名接受生物侵袭性恶性肿瘤切除术患者的多中心、实用型、随机试验中，本研究未发现与吸入麻醉相比，丙泊酚麻醉能改善癌症相关结局的证据。两组患者的总体生存率无显著差异（P = 0.115），但在预先指定的PP分析中，接受丙泊酚麻醉的患者死亡人数更多（P = 0.017）。这些发现与临床前研究和先前的回顾性研究荟萃分析结果相矛盾，后者表明丙泊酚可改善癌症相关结局。本研究结果与越来越多的认识一致，即肿瘤学中临床前发现的临床转化通常具有挑战性。

众多机制研究和动物模型表明，在免疫介导的肿瘤细胞清除和转移瘤的发展方面，丙泊酚麻醉可能优于吸入麻醉。此前的一项荟萃分析发现，接受丙泊酚麻醉的患者无复发生存率和总生存率均高于接受吸入麻醉的患者。实际上，这种潜在益处不仅在非转移性癌症手术患者中观察到，在转移性癌症手术患者中也同样存在（见 Wigmore 等人的图2.c）。鉴于这些发现具有重要的临床意义，专家们呼吁对肿瘤切除手术中所采用的麻醉方法是否会影响癌症相关结局进行前瞻性科学研究。

一些大型试验和转化科学家正在探索丙泊酚这种假定的与癌症相关的有益作用。唯一一项发表的与本研究在某种程度上相似的多中心试验是在中国进行的。该试验将患者随机分配至七氟烷组或丙泊酚组，最初（2018年）发表了7天认知功能作为终点的结果（单中心，n = 392），后来（2023）报告了中国14个研究中心1195例患者的总生存期和无复发生存期结果。在这项试验中，患者的发病率和癌症复发风险普遍较低。例如，他们排除了ASA IV 级的患者，且74.6%的患者为ASA I或II级，而在本试验中这一比例为15.9%。他们还纳入了许多（44.4%）接受手术治疗后有良好预后的癌症类型，例如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等，而这些是本研究中明确排除的。与本试验不同，他们的研究还纳入了一些组织学类型恶性程度较低的患者，如神经内分泌肿瘤和胃肠道间质瘤，这些本研究也排除在外。此外，他们还排除了接受新辅助治疗或椎管内镇痛的患者，这两种疗法在美国都很常见。最后，癌症诊断、癌症生物学和治疗在中国可能存在差异，进一步限制了其结果的可推广性。尽管如此，有趣的是Cao等人观察到丙泊酚并无益处，与本试验相似，随机分配至丙泊酚组的患者癌症相关结局有恶化的趋势。

在本研究的ITT以及PP分析中，发现丙泊酚并不优于吸入麻醉，这一观察结果十分重要。这两种不同的分析方法各有其用意。ITT分析是许多大型随机对照试验所采用的标准方法，它能最大程度地减少由研究者/临床医生引入的潜在偏倚；然而，它可能会纳入一些存在某些因素（例如手术时未确诊癌症）的患者，从而稀释效应大小。相比之下PP分析旨在尽可能让干预措施（即丙泊酚）展现出其潜在益处，如果这种益处确实存在的话。出于这个原因，如果病理是良性的，手术被中止，或者没有接受指定的麻醉药物的患者，从符合方案分析中排除他们是有意义的。此外，尽管在本研究的PP分析中，吸入麻醉剂具有统计学显著的优势，但这种优势在统计学上并不稳固；因此，本研究的解读是，PP分析（与ITT分析类似）表明丙泊酚麻醉并未带来有益效果。

本研究存在若干局限性。在手术室中，麻醉医师无法对研究组别进行盲法处理。然而，从潜在混杂因素在各研究组间高度平衡（表 2）这一点来看，术中麻醉处理似乎并未受到这一情况的影响。此外，本研究的结局指标是在手术后数月或数年，由不了解研究分组情况的人员（NDI、纽约癌症登记处）确定的。由于本研究重点在于临床结局，另一个潜在的局限性是缺乏能够解释丙泊酚未显示出其益处的机制数据，尽管本研究具有大样本量和许多数据。此外，虽然各组在新辅助治疗和辅助治疗之间取得了良好的平衡(表3 )，但本研究没有记录或分析具体的辅助周期计数或化疗药物，以及复发后的后续癌症治疗。鉴于本研究人群中的癌症异质性以及针对这些不同癌症的治疗选择差异很大，对此进行分析会缺乏效力，且会限制任何统计推断。此外，本研究并非专门设计用于检测不同手术类型之间的差异。尽管如此，本研究认为这些数据对读者来说很重要，但鉴于其中一些组的样本量较小，鼓励在解读时保持谨慎。最后，本研究承认，对于少数部分严格遵循治疗分配的参与者与未严格遵循的参与者，或者手术未中止与中止的参与者，其预后因素可能有所不同，而在PP分析中未对这些因素进行调整可能会使报告的估计值产生一定偏差。

总之，本试验不支持丙泊酚麻醉改善生物侵袭性恶性肿瘤切除术患者癌症相关结局的假设。

述评

手术切除是一种广泛应用的癌症治疗方法。患者可以在手术过程中"接种"自己的癌细胞，并且推测对这些循环癌细胞的免疫反应可以影响复发风险。一些临床前和回顾性研究发现，以丙泊酚为基础的全麻在细胞免疫、肿瘤细胞血行转移以及癌症相关结局方面，可能优于吸入麻醉，但目前来自大规模随机临床试验的数据非常有限。该研究务实的设计使我们能够在真实世界环境中检验假设，排除标准极少，提高了外部有效性。并记录了许多潜在的混杂因素，由于有效的随机化，这些因素在研究组之间得到了很好的平衡。此外，该研究纳入了接受不同手术方式的患者，重点关注复发率高和预后不良的癌症。这与其他研究不同，其他研究主要集中在患有较少合并症和/或接受预后较好的癌症（如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等）的手术切除，而该研究特意将其排除在外。最后，该研究观察到患者对方案的依从性很高，95.9%的患者接受了指定的麻醉。随访率也很高，97.2%的患者至少接受了2年的最低随访。结果发现与使用挥发性吸入麻醉剂相比，使用丙泊酚进行麻醉维持不太可能改善癌症相关结局。

参考文献

Bennett-Guerrero E, Romeiser JL, DeMaria S, Nadler JW, Quinn TD, Ponnappan SK, Wang R, Gloff MS, Lee KJ, Levin MA, Sroka RD, Stanley SL, Wang D, Sasson AR; GA-CARES Trial Group. Anesthesia Type during Cancer Surgery: Results of the GA-CARES Randomized, Multicenter Trial. Anesthesiology. 2026 Jan 1;144(1):51-62. doi: 10.1097/ALN.0000000000005769. Epub 2025 Dec 9. PMID: 41363871; PMCID: PMC12677337.