重庆肿瘤医院刘耀教授团队发表综述：病毒相关血液恶性肿瘤的免疫逃逸机制及治疗进展

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病毒相关血液系统恶性肿瘤因其复杂的病理机制和独特的免疫逃逸能力，已成为肿瘤学研究的重点。近年来，随着对病毒在肿瘤发生中作用的深入理解，该领域的研究不断增加。然而，病毒相关血液系统恶性肿瘤的免疫逃逸机制仍未完全阐明，这对治疗策略的开发和优化提出了挑战。

重庆大学附属肿瘤医院刘耀教授团队近日于《Blood Cancer Journal》发表综述，阐述了多种已知病毒在血液系统恶性肿瘤发病机制中的作用，特别是 Epstein-Barr 病毒 (EBV)、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV)，重点阐述了肿瘤细胞如何利用多种免疫逃逸机制逃避宿主免疫监视。同时，作者结合最新研究进展，深入探讨了前沿治疗方法，包括靶向病毒蛋白、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法、溶瘤病毒、病毒特异性 T 细胞 (VST) 疗法和治疗性疫苗。通过整合病毒相关血液系统恶性肿瘤的分子机制与临床应用，旨在为该领域的精准治疗提供理论基础和未来研究方向。

引言

病毒感染在多种血液系统恶性肿瘤中的关键作用已获得广泛关注，例如EBV、KSHV、HTLV-1、HIV、HBV 和 HCV 等病毒可通过直接感染和诱导细胞增殖来影响淋巴细胞功能，导致免疫逃逸，因此肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，从而促进肿瘤进展。这些病毒与血液系统恶性肿瘤之间的相互作用机制各不相同，每种病毒与特定类型的血液肿瘤相关，表现出独特的感染机制、发病机制和临床症状。

病毒相关血液系统恶性肿瘤的发生发展是一个复杂的、多阶段、多因素的过程，从病毒感染、长期潜伏到最终诱导肿瘤形成，其进展机制涉及病毒编码蛋白的致癌作用、病毒介导的免疫逃逸策略以及肿瘤微环境的动态重塑。深入研究病毒如何逃避宿主免疫监视并调节微环境，对于阐明病毒致癌机制和开发精准疗法至关重要。目前的传统化疗难以针对病毒驱动的免疫逃逸特征，面临疗效瓶颈，因此需要基于病毒-微环境相互作用机制的新型疗法。

本综述旨在系统分析病毒与血液系统恶性肿瘤之间的分子关联网络，探讨前沿治疗方法，如靶向病毒蛋白、免疫检查点抑制剂、病毒特异性 T 细胞疗法、溶瘤病毒、CAR-T 疗法和治疗性疫苗，为优化预后预测工具和设计低毒性、高效率的联合治疗方案提供理论基础。

典型病毒相关血液系统恶性肿瘤

病毒感染相关淋巴瘤

在血液系统恶性肿瘤中，数种病毒（包括 EBV、HIV、HBV 和 HCV）与淋巴瘤风险增加相关。其中EBV 是与淋巴瘤相关研究最广泛的病毒，特别是在结外 NK/T 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤中。研究表明，EBV 可感染 B 淋巴细胞并建立潜伏感染，导致肿瘤细胞免疫逃逸，从而促进肿瘤的形成和发展（图 1）；EBV 感染程度与淋巴瘤预后密切相关，监测其病毒载量具有临床意义。作为多种 B 细胞淋巴瘤的关键病因因子，EBV 编码蛋白在 B 细胞转化和增殖中发挥核心作用：潜伏膜蛋白 1 (LMP1) 通过激活核因子 κB (NF-κB)和 Janus 激酶-信号转导及转录激活蛋白(JAK-STAT)信号通路，抑制凋亡并促进 B 细胞增殖和存活。Epstein–Barr核抗原 2(EBNA2) 通过劫持宿主转录调控网络（尤其是 NOTCH 信号通路），与宿主转录因子如 c-Myc 相互作用，驱动 B 细胞恶变和增殖。

HIV 感染可显著增加淋巴瘤风险。HIV 相关非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型是 HIV 相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (HIV⁺ DLBCL) 和 HIV 相关伯基特淋巴瘤 (HIV⁺ BL)。HIV 本身并不直接导致 NHL，但由于 HIV 感染者免疫功能受损，患者更容易与其他致癌病毒如 EBV 发生合并感染。HIV 通过破坏 CD4⁺ T 细胞导致免疫功能崩溃，使免疫系统无法有效清除癌细胞（图 1）。因此，在治疗 HIV 相关淋巴瘤时，抗病毒治疗是整体策略的关键组成部分，并且必须考虑到这些免疫缺陷。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)也称为人类疱疹病毒 8 (HHV-8)，是原发性渗出性淋巴瘤和 KSHV 相关多中心型Castleman 病(MCD)等淋巴增殖性疾病的关键病原体。感染宿主后，病毒可以同时存在于潜伏期和裂解期，两者都有助于发病。潜伏感染主要通过表达潜伏期相关核抗原(LANA) 蛋白来维持，该蛋白不仅促进病毒基因组持久存在，还促进宿主细胞的恶性转化。在潜伏状态下，KSHV 通过改变细胞内信号转导通路，特别是与细胞增殖和凋亡相关的通路，驱动肿瘤发生。同时，KSHV 裂解复制不仅促进病毒传播，还诱导炎症反应，进一步加速肿瘤发展（图 1）。研究表明，KSHV 感染的肿瘤细胞常表现出显著的免疫逃逸，这是其致病机制的关键组成部分。

在 KS、PEL 和 MCD 等 KSHV 相关恶性肿瘤中，病毒编码的病毒白细胞介素-6 (IL-6)发挥着核心作用，vIL-6 通过模拟宿主 IL-6 激活 JAK-STAT 信号通路，促进细胞增殖和存活。vIL-6 主要积聚在感染细胞的内质网中，并通过与 IL-6 信号转导受体 gp130 相互作用激活下游信号。这种激活不仅刺激肿瘤细胞生长，而且通过自分泌环（在 PEL 和 MCD 中尤为明显）显著增强恶性转化潜力，并可能抑制凋亡，从而增加肿瘤的侵袭性和转移能力。此外，vIL-6 的表达与肿瘤细胞的恶性转化密切相关，涉及 JAK-STAT 和 NF-κB 等多种信号通路之间的相互作用。常见的病毒编码蛋白总结于表 1。

其他病毒（如 HBV 和 HCV ）也与血液肿瘤发生有关。HBV 的致癌机制可能涉及其在淋巴细胞和造血干细胞中的潜伏感染以及对宿主免疫应答的干扰，它还可以调节 miR-34a 的表达，影响 B 细胞增殖和分化，增加恶性转化风险。在 HBV 感染的背景下，CREB 结合蛋白的突变和异常乙酰化修饰可进一步促进 DLBCL 的发展（图 1）。外周血单核细胞中 HBV DNA 的存在表明这些细胞可能作为病毒储存库；持续复制，尤其是在免疫功能低下的患者中，可能引发血液系统恶性肿瘤。HCV 感染可能通过上调 B 细胞受体（BCR）信号在 B 细胞增殖性疾病中发挥作用。其非结构蛋白 NS3/4A 通过与 CHK2 相互作用介导 HuR 蛋白的去磷酸化，从而调节与 B 细胞增殖相关的靶 mRNA 网络的转录后过程，最终影响 BCR 信号通路（图 1）。

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)

HTLV-1 是 ATLL 的主要原因。病毒通过感染 T 淋巴细胞，可导致细胞异常增殖和转化，其致癌机制主要包括病毒基因整合、细胞内信号通路激活以及宿主免疫应答的抑制（图 1）。研究表明，HTLV-1 携带者患 ATLL 的风险显著增加，凸显了对感染者进行监测和早期干预的重要性。HTLV-1 编码的 Tax 蛋白在 ATLL 发病机制中起核心调控作用，Tax 通过激活多种信号通路，特别是 NF-κB 信号通路，促进感染细胞的增殖和存活。通过与 CREB/p300 复合物相互作用，Tax 破坏细胞周期检查点，导致细胞增殖失控。此外，Tax 表达还显著增加细胞内活性氧水平，诱导基因突变和染色体畸变，导致基因组不稳定性；同时，HTLV-1 感染细胞表现出 DNA 损伤修复能力降低，这两者均与 Tax 的作用密切相关，共同驱动肿瘤发生。在 ATLL 患者中，持续的 Tax 表达不仅维持 NF-κB 活性，还促进 IL-10 分泌，进一步增强肿瘤细胞存活。除了 Tax，HTLV-1 编码的另一个关键蛋白 HBZ 也与 ATLL 发展密切相关。HBZ 与 CARD11（一种对 T 细胞和 B 细胞活化至关重要的蛋白）协同作用，通过非经典 NF-κB 通路上调 IRF4、BATF3、MYC 和 E2F 等癌基因的表达，从而诱导 ATLL。鉴于 Tax 和 HBZ 蛋白在 ATLL 发病机制中的核心作用，针对这些病毒蛋白及其相关信号通路（例如 NF-κB）的干预策略可能代表 ATLL 的新型治疗方向，值得深入研究。

病毒相关血液系统恶性肿瘤的免疫逃逸机制

主要组织相容性复合体分子(MHC)表达下调

病毒采用多种策略逃避免疫监视，其中下调 MHC 分子表达是一个核心机制。许多病毒都利用此途径减少 T 细胞对感染细胞的识别，如 EBV、HTLV-1、HIV 和 HBV。具体来说，EBV 编码的癌蛋白 LMP1 通过调节 MHC I 类分子的表达，在免疫逃逸中起关键作用。LMP-1 激活 NF-κB 通路上调 MHC I 类抗原加工通路，然而它仅诱导次显性的 CD8⁺ T 细胞反应并逃避免疫识别，从而为肿瘤发生和进展创造条件。HTLV-1 的 Tax 蛋白是其致癌的核心，也通过干扰抗原呈递实现免疫逃逸。Tax 蛋白作为转录激活因子，抑制 MHC I 类分子的表达，损害 CD8⁺和 CD4⁺ T 细胞的识别。此外，Tax 通过抑制干扰素信号通路降低抗原呈递效率，使得感染细胞更难被清除，有利于病毒长期持久存在，最终促进肿瘤发生。HIV 感染也会导致 MHC I 类分子显著下降，使感染细胞对 CD8⁺ T 细胞监视"不可见"。HBV 也具有干扰 MHC 表达的能力。MHC I 下调的常见机制还包括表观遗传修饰，例如 DNA 甲基化抑制 MHC I 类基因的转录。此外，尽管 IFN-γ 通常会上调 MHC I 表达，但在特定病理状态（例如某些肿瘤）下其异常信号通路激活可能反而导致 MHC I 下调，这可能与肿瘤细胞生物学有关，并影响 T 细胞功能。

MHC II 类分子的下调也与免疫逃逸密切相关。研究表明，MHC-II 对于向 CD4⁺ T 淋巴细胞呈递抗原至关重要，其在抗肿瘤免疫中的作用日益受到认可。B 细胞淋巴瘤患者中 MHC-II 分子表达降低较差的生存率相关，这表明 MHC II 表达水平不仅影响免疫逃逸能力，还可能影响预后。因此，通过免疫疗法（例如与 ICIs 联合）增强 MHC II 分子表达可能提高治疗效果。显然，病毒（如 EBV、HTLV-1、HIV、HBV）及其编码产物（如 LMP1、Tax、miRNA）通过多种机制（转录抑制、表观遗传沉默、干扰素通路抑制）下调 MHC I 类和/或 MHC II 类分子表达，构成了核心免疫逃逸策略。靶向性地逆转 MHC 分子下调以恢复其表达，是未来免疫治疗一个极具前景的新方向，包括检查点抑制剂联合策略（图 2）。

免疫检查点分子的调节作用

ICIs 已经彻底改变了治疗格局，现已成为多种实体瘤（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）的标准治疗方法。它们在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用进展较为缓慢，但随着对这些癌症免疫微环境理解的加深，其应用正在理性地推进。这一趋势在病毒相关血液系统恶性肿瘤的背景下尤为相关，因为病毒感染常常创造一个免疫抑制环境，并上调检查点分子，为使用 ICIs 提供了强有力的生物学依据。具体机制见图 2。

PD-1/PD-L1。 免疫检查点分子的异常表达是导致病毒相关血液系统恶性肿瘤免疫逃逸的关键因素。程序性死亡蛋白 1 (PD-1)及其配体 PD-L1 通路在 TME 中起着重要的调节作用。PD-1 主要表达于 T 细胞，而 PD-L1 常在肿瘤细胞和某些免疫细胞上过表达。该通路的激活抑制 T 细胞活性，削弱其对肿瘤细胞的攻击，最终导致肿瘤细胞逃避免疫监视。研究表明，PD-1/PD-L1 通路的异常表达与多种血液系统恶性肿瘤的发生发展密切相关。在淋巴瘤和白血病患者中，PD-1 和 PD-L1 的高表达常伴随对免疫疗法的耐药，导致这些患者预后不良。一项研究表明，来自 HBV 相关 DLBCL 患者的调节性 T 细胞表现出升高的 PD-1 表达，并且 PD-1 阻断增强了 HBV 特异性 CD8⁺ T 细胞的效应功能。此外，最近一项临床研究报告称，在 HBV 相关 DLBCL 患者中，化疗后 CD4⁺淋巴细胞数量显著减少，且与未感染 HBV 的个体相比，该人群的 CD4/CD8 比值下降持续时间更长，揭示了 HBV 相关患者预后不良的原因：宿主免疫系统的肿瘤监视效应减弱，导致疾病快速复发和预后不良。此外，Ren 等人已表明，CD70、TNFRSF14 和 CD58 是 HBV 相关 DLBCL 患者的主要突变基因，导致 TME 中 T 细胞浸润减少，从而削弱肿瘤免疫监视并加速肿瘤免疫逃逸。在 EBV⁺淋巴瘤（例如，免疫抑制相关的 III 型潜伏期）中，EBV⁺的作用机制因潜伏期类型而异：在 cHL（II 型潜伏期）中，LMP1 和 LMP2A（模拟 BCR 信号）共同促进细胞存活和逃避凋亡；EBNA2 表达与肿瘤免疫逃逸和增殖密切相关。此外，EBV 还通过上调 PD-L1 来抑制宿主免疫应答，其编码的 BARF1 蛋白通过抑制凋亡信号通路（例如，调节 Bcl-2 家族蛋白表达，增强抗凋亡 Bcl-2 水平）保护受感染的 B 细胞免受凋亡，促进其恶性转化。因此，靶向 PD-1/PD-L1 通路的疗法（如 ICIs）已成为近年来的研究热点，并在某些血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出良好疗效。

其他免疫检查点。 CTLA-4 是另一个重要的免疫检查点，主要在 T 细胞活化的早期阶段发挥作用。CTLA-4 是在 DLBCL 的 TME 中上调的免疫抑制分子。它通过与 CD28 竞争 B7 配体来抑制 T 细胞活化，这种上调削弱了免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力，从而促进肿瘤生长。研究表明，CTLA-4 表达在 Tregs 和效应 T 细胞中均增加，这种上调的 CTLA-4 可以抑制抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤生长和进展。高 CTLA-4 表达与 T 细胞功能障碍和免疫逃逸状态相关。在 HTLV-1 感染个体的 T 细胞中，CTLA-4 的上调导致效应 T 细胞功能抑制并促进 T 细胞耗竭，这种现象在慢性病毒感染中很常见。此外，在 T 细胞中，CTLA-4 表达与其他抑制性标志物如 PD-1 和 LAG-3 呈正相关，表明在慢性病毒感染中，T 细胞耗竭常伴随多种抑制性信号通路的激活。据报道，在包括 DLBCL在内的多种淋巴瘤亚型中均有显著的 CTLA-4 表达，且其表达增加与不良预后相关。

尽管 CTLA-4/PD-1 阻断疗法显示出显著的临床效果，但在不同肿瘤类型的大量患者群体中，原发性或适应性耐药仍然普遍存在。LAG-3 是一种在多种免疫细胞上表达的负调控分子，最近的研究表明，在 B 细胞淋巴瘤的免疫微环境中，LAG-3 与 MHC II 类分子表现出高亲和力结合。这种相互作用破坏 T 细胞受体信号转导，抑制 T 细胞活性和增殖，并且还可以调节 T 细胞代谢状态，促进 T 细胞耗竭，削弱机体对 B 细胞淋巴瘤的免疫反应。阻断 LAG-3 通路可以恢复 T 细胞活性并增强抗肿瘤免疫。靶向 LAG-3 的临床相关性已通过固定剂量组合的 relatlimab (抗 LAG-3) 和纳武利尤单抗(抗 PD-1) 获批用于治疗黑色素瘤而得到确认，这也验证了 LAG-3 是一个临床上可行的检查点。靶向 LAG-3 的抑制剂在血液系统恶性肿瘤的临床试验中也显示出有希望的疗效，特别是与 PD-1 阻断剂联合使用时，能显著提高肿瘤缓解率，且耐受性良好，这强调了将 LAG-3 阻断剂纳入病毒相关血液系统恶性肿瘤治疗武器库的潜力。

TIM-3 是另一个新兴的负调控免疫检查点，在调节免疫反应和 TME 中起关键作用。研究表明，高 TIM-3 表达与肿瘤免疫逃逸密切相关，抑制 TIM-3 可以恢复 T 细胞功能并增强抗肿瘤免疫反应。TIM-3 抑制剂在某些肿瘤类型中的疗效令人鼓舞，并且正在考虑将 TIM-3 与其他免疫抑制剂联合使用的策略。此类综合策略可能对病毒相关血液系统恶性肿瘤产生协同效应。

诱导调节性 T 细胞

Tregs 通常被定义为在表面持续高表达 CD25、低表达或不表达 CD127 以及转录因子 FoxP3 的 CD4⁺ T 细胞。Tregs 抑制其他免疫亚群的活性，已有多种 Treg 介导的抑制机制被描述，包括：产生免疫抑制细胞因子如 IL-10、TGF-β 和 IL-35；通过颗粒酶和穿孔素产生细胞毒性；表达共抑制分子如 PD-1、CTLA-4 和 LAG-3；以及通过剥夺 IL-2、产生腺苷和转移 cAMP 进行代谢干扰。Tregs 在 TME 中失调，是肿瘤免疫逃逸的关键因素。一项包含 B-NHL 患者的 23 项既往研究的荟萃分析表明，肿瘤浸润 Tregs 密度较高与较好的 PFS 和 OS 相关。细胞因子环境的调节在免疫抑制过程中起着关键作用，癌细胞释放各种细胞因子，如 IL-6、TGF-β 和 IL-10，创造一个抑制性微环境，抑制免疫细胞的活性和功能。这些因子不仅促进 Treg 增殖，还抑制效应 T 细胞的增殖和功能，导致肿瘤细胞免疫逃逸。这个过程在慢性病毒感染中尤为突出。在 HTLV-1 感染的研究中发现，感染细胞中 TGF-β 信号通路的激活不仅促进了 HTLV-1 感染细胞向 Treg 样细胞转化，还增强了它们的增殖，从而增加了它们的免疫逃逸能力（图 2）。TGF-β 的作用不仅限于 Treg 的产生，还涉及免疫微环境的改变。TGF-β 通过抑制其他效应 T 细胞的功能，帮助病毒逃避宿主免疫监视。这种免疫逃逸机制不仅在 HTLV-1 感染中观察到，在 HBV 和 HIV 等其他慢性病毒感染中也有。

病毒相关血液系统恶性肿瘤的先进治疗策略

靶向病毒编码蛋白的小分子抑制剂

1.靶向 EBV 编码蛋白的小分子抑制剂

潜伏膜蛋白1蛋白抑制剂： LMP1 是 EBV 的主要致癌蛋白之一，通过与 TRAF 结合激活多种信号通路。研究表明，靶向 LMP1 的 TRAF 结合域的小分子抑制剂可以有效阻断 LMP1 信号转导，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活。例如，HSP90 抑制剂 Radicicol 和 17-AAG，作为抑制 LMP1 表达和细胞增殖的候选药物，在 EBV 阳性 SNK6 NK 细胞淋巴瘤细胞以及 B 和 T 细胞中均有效。此外，DZ509（一种靶向 LMP1 的特异性 DNAzyme）可通过敲低 LMP1 表达，在体外和裸鼠模型中显著抑制鼻咽癌细胞的生长；一种特异性靶向 LMP1 N 末端胞外环结构域的肽探针也可以抑制 LMP1 介导的 NF-κB 和 Akt 信号通路，同时降低 NPC 细胞的活力和增殖。这些临床前研究表明，LMP1 抑制剂的开发可能为治疗 EBV 相关肿瘤提供一种新策略。NF-κB 信号通路对于 LMP1 介导的肿瘤发生不可或缺，因此靶向该通路的化合物成为治疗焦点。研究发现，某些化合物如 VE-821 可以有效抑制 LMP1 诱导的 NF-κB 活化，从而减少肿瘤细胞增殖和迁移。这些抑制剂不仅减弱 LMP1 的促癌作用，还可以通过影响 TME 来增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击。大约 40% 的淋巴瘤患者在潜伏 II 期表达 LMP1 和 LMP2，使其成为免疫治疗的理想靶点。

EBNA1 蛋白抑制剂： EBNA1 是另一种关键的 EBV 蛋白，通过与病毒 DNA 结合维持病毒潜伏期。研究人员开发了一系列靶向 EBNA1 DNA 结合域的小分子抑制剂，可以显著降低 EBNA1 的结合能力，从而影响 EBV 复制和存活。研究揭示，一些小分子可以有效干扰 EBNA1 的二聚化，从而抑制其功能。这些分子不仅在体外显示出良好的抑制效果，还能在体内有效阻止肿瘤生长，表明它们作为治疗药物的潜力。目前，靶向 EBNA1 的抑制剂正在进行临床试验，以评估其在治疗 EBV 相关肿瘤中的有效性和安全性。例如，VK-2019，一种 EBNA1 的特异性抑制剂，已进入临床试验，初步结果显示其在抑制 EBV 阳性肿瘤细胞增殖方面具有良好的潜力。这些临床试验的进展将为治疗 EBV 相关淋巴瘤提供新的选择。

BART miRNA 抑制剂： BART miRNA 是 EBV 编码的一类非编码 RNA，在 EBV 相关肿瘤中高表达，这些 miRNA 通过调节宿主基因表达参与肿瘤发生。反义寡核苷酸策略已被应用于靶向 BART miRNA，抑制其功能，从而影响肿瘤细胞生长和存活。研究表明，ASOs 可以有效降低 BART miRNA 的表达水平，进而促进肿瘤细胞凋亡。此外，有效的递送系统对于 BART miRNA 抑制剂的临床应用至关重要，研究人员正在探索各种递送系统，包括纳米载体和脂质体，以提高抑制剂的生物利用度和靶向性。这些递送系统可以有效地将抑制剂输送到淋巴瘤细胞中，增强治疗效果。随着纳米技术的进步，递送系统的优化将为 BART miRNA 抑制剂的应用提供更多可能性。

2.靶向 HTLV-1 编码蛋白的小分子抑制剂

Tax 蛋白功能抑制剂： CREB 和 ATF 在 HTLV-1 Tax 蛋白的功能中发挥重要作用。研究证明，Tax 通过与 CREB 和 ATF 相互作用激活 NF-κB 信号通路，促进细胞增殖和存活。阻断这种相互作用的化合物具有作为针对 HTLV-1 相关疾病的治疗策略的潜力。例如，某些小分子抑制剂已被发现能有效阻断 CREB 与 ATF 的结合，从而抑制 Tax 介导的转录激活。这些化合物可能为开发新型抗病毒药物提供新思路。在临床前研究中，靶向 Tax 蛋白的功能性 HDAC 抑制剂可以减少 HTLV-1 感染细胞中的 Tax 表达并抑制细胞增殖。这些研究为未来的临床试验奠定了基础，表明靶向 Tax 的小分子抑制剂可能成为治疗 HTLV-1 相关疾病的新型药物。

Tax 蛋白降解诱导剂： PROTAC 是一种新兴的靶向蛋白降解技术，利用其双功能性将目标蛋白与 E3 泛素连接酶结合，诱导目标蛋白降解。针对 HTLV-1 Tax 蛋白降解，研究人员开发了多种 PROTAC 分子，可以有效特异性靶向 Tax 蛋白并通过泛素-蛋白酶体系统介导其降解。这种方法不仅提高了靶向特异性，还减少了对正常细胞和蛋白质的影响，显示出良好的应用前景。研究表明，靶向 Tax 蛋白的蛋白酶体降解剂（如硼替佐米）在血液系统恶性肿瘤中显示出潜力。EBV⁺ DLBCL 多属于活化 B 细胞(ABC)样亚型，蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导 EBV⁺ B 细胞凋亡。一项前瞻性 I/II 期研究结果表明，与单独使用 R-CHP 化疗相比，硼替佐米联合 R-CHP 在初治 DLBCL 患者中提高了疗效，尤其是non-GCB 亚型患者，且安全性可控。REMoDL-B 研究的五年随访数据显示，在初治 DLBCL 患者的标准 R-CHOP 方案中加入硼替佐米，改善了 ABC 和分子学高级别亚组的 5 年 PFS 和 OS，但对总体 PFS 和 OS 无影响。然而，耐药机制的出现已成为临床治疗的主要挑战。研究发现，Tax 蛋白通过调节细胞内信号通路促进肿瘤生长和存活，而靶向其的药物在使用一段时间后常出现耐药。相关文献表明，Tax 蛋白耐药机制主要与细胞内蛋白降解通路的改变有关，特别是通过上调抑制因子或改变蛋白酶体活性来逃避药物作用。因此，深入了解 Tax 蛋白降解机制并寻找替代疗法以克服耐药将是未来重要的研究方向。

免疫检查点抑制剂在病毒相关血液系统恶性肿瘤中的应用

PD-1 是表达于 T 细胞表面的抑制性受体，而其配体 PD-L1 通常表达于肿瘤细胞和某些免疫细胞上。PD-1/PD-L1 通路的激活抑制 T 细胞增殖和效应功能，使癌细胞能够逃避免疫监视，这一机制已被广泛研究，并成功应用于多种实体瘤的临床治疗。其在病毒相关肿瘤中的相关性尤为突出，因为这类肿瘤中常见 PD-L1 高表达，为使用免疫检查点阻断剂提供了强有力的生物学依据。PD-L1 在 DLBCL 患者中的表达相对较低（仅 8.9-11.0%），而在 EBV⁺ DLBCL 患者中，肿瘤细胞和 TME 中的 PD-L1 表达显著更高（41.0-100.0%）。PD-L1 表达与 EBER 阳性、非生发中心来源亚型和 DLBCL 患者预后不良相关。含利妥昔单抗的方案也部分依赖于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。因此，利用靶向免疫检查点通路的 PD-1 单抗的治疗策略，通过恢复细胞毒性 T 细胞的扩增和杀伤活性，可能在EBV⁺ DLBCL 患者中取得更好的疗效。尽管 PD-L1 介导了 DLBCL 的免疫逃逸，但单药 PD-1 阻断在复发/难治性病例中的疗效仍然有限。更有效的方法可能是将其与一线化疗联合使用。2019 年，Younes 等人使用阿特丽珠单抗联合R-CHOP 作为 42 名 DLBCL 患者的一线治疗。在至少接受一剂阿特丽珠单抗的 40 名患者中，CR 率为 77.5%，PR 率为 10%，2 年 PFS 和 OS 率分别为 74.9% 和 86.4%。不良反应总体可控可逆，且疗效持久。与 GOYA 研究中 R-CHOP 组的历史对照（该组患者人群具有更有利的风险特征）相比，该方案似乎产生了更高的 CR 率（77.5% vs. 59.1%），尽管这项单臂试验未进行风险比的正式统计学比较。2020 年，一项单臂 II 期研究使用帕博利珠单抗联合 R-CHOP 作为 30 名 DLBCL 患者的一线治疗。ORR 和 CR 率分别为 90% 和 77%，2 年 PFS 和 OS 率分别为 83% 和 84%，且未显著增加严重不良反应的发生率，这表明将 PD-1/PD-L1 单抗安全有效地添加到 DLBCL 一线治疗中是可行的。在这项研究中，两名 PD-L1 高表达 (>50%) 的 EBV⁺ DLBCL 患者在一线治疗后均达到 CR，并保持无进展。由于缺乏随机对照临床试验以及对 DLBCL 患者的非选择性治疗，含 ICIs 的方案是否能真正改善 EBV⁺ DLBCL 患者的预后需要进一步证实。目前，PD-1 抗体在淋巴瘤治疗中良好的安全性和潜在疗效已引起广泛关注。美国临床研究网站显示，目前有多项正在进行的临床研究使用靶向 PD-1 抗体的联合免疫疗法治疗淋巴瘤患者（表 2）。

39-100% 的鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤(NKTCL)患者表达 PD-L1，PD-L1 是 PD-1 的配体，通常由 EBV 驱动的 LMP1 上调。它触发 NF-κB 和 MAPK 信号通路，使抗 PD-1/PD-L1 轴成为一个有效的免疫治疗靶点。有证据表明，血清 PD-L1 水平与 ENKTL-NT 的不良预后相关。前瞻性和回顾性临床研究表明，阻断 PD-1/PD-L1 轴是治疗 ENKTL-NT 的一种安全且强有力的方法，尤其是在复发/难治性疾病中显示出强大的活性。例如，在 2 期 ORIENT-4 试验中，信迪利单抗实现了 75.0% 的 ORR 和 78.6% 的 2 年总生存率，中位 OS 未达到，显著优于历史对照（中位 OS 仅 4.8 个月）。许多 PD-1 和 PD-L1 单抗，以及双靶向抗 PD-1/PD-L1 抗体 IB/318，已在 ENKTL-NT 中进行研究将抗 PD-1/PD-L1 抗体与其他创新疗法相结合，例如将信迪利单抗与西达本胺联合，已在一项单臂、非随机 I/II 期临床试验中显示可提高复发/难治性 NKTCL 的抗肿瘤疗效，ORR 为 58.3%，CR 率为 44.4%，且安全性良好。此外，抗 PD-1/PD-L1 疗法也可能与细胞疗法或其他治疗策略产生协同作用。具有不同抗肿瘤机制的联合方案可能改善预后。

PD-L1 在 ATLL 发病机制中的作用日益受到认可，但其全部意义仍有待完全阐明。研究表明，ATLL 肿瘤细胞通常高表达 PD-L1。这种表达通过与 T 细胞上的 PD-1 结合，抑制 T 细胞活化和功能，导致免疫逃逸现象，从而促进肿瘤生长和转移。一项对 135 名 ATLL 患者的研究发现，PD-L1 阳性淋巴瘤细胞与显著缩短的中位生存期（7.5 个月 vs. 14.5 个月）相关，并通过多变量分析确定为总生存期的独立不良预后因素 (P = 0.0322)。值得注意的是，阻断 PD-1/PD-L1 轴的功能后果可能取决于所使用的具体药物。例如，一项研究表明，PD-L1 表达会损害了 CD22-CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，这种抑制作用可以被抗 PD-L1 抗体挽救，但不能被抗 PD-1 抗体挽救，表明这两类抑制剂之间存在潜在的功能差异。然而，PD-1抑制剂（例如纳武利尤单抗）单药治疗 ATLL 的临床疗效较差；在某些情况下，甚至可能通过异常激活免疫通路驱动疾病进展。因此研究重点转向联合治疗，如 ICI 与细胞因子治疗（如IL-2）联合治疗，其可协同增强 TME 中的 T 细胞功能和持久性 [141]。

对于 HIV 相关淋巴瘤，研究显示 PD-1 抑制剂可以显著提高患者生存率。干预 PD-1/PD-L1 通路可以有效克服这一障碍，增强免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力。研究表明，帕博利珠单抗在包括 HIV 相关非霍奇金淋巴瘤在内的多种肿瘤中具有临床获益，且安全性可接受。对于接受 ART 且CD4⁺ T细胞计数大于100个细胞/μL的 HIV 癌症患者，帕博利珠单抗具有可接受的安全性，但可能与 KSHV 相关 B 细胞淋巴细胞增殖有关。在 KSHV 感染期间，PD-L1表达显著上调，主要与病毒潜伏和溶解循环有关。研究显示 PD-1/PD-L1 抑制剂能有效抑制 KSHV 感染细胞的增殖，阻断 PD1/PD-L1 通路可增强 T 细胞抗肿瘤活性，从而降低肿瘤负荷和扩散。PD-L1 高表达与患者的临床缓解呈正相关，尤其是接受免疫治疗的患者，其中较高的 PD-L1 表达水平与更高的疗效相关。

此外，针对特定人群的临床试验正在推进。例如在肝癌患者中，PD-1抑制剂与标准化疗联合治疗显示出良好的前景，尤其是对于 HBV 相关肝细胞癌患者，PD-1抑制剂的应用显示出潜在的治疗优势，这些研究进一步强调了 ICIs 在病毒相关血液恶性肿瘤中的重要性和未来的应用潜力。既往研究表明，HBV相关 DLBCL 患者中 PD-1 表达的发生率是未感染 HBV 个体的4.3倍 (40.0%vs. 9.4%，p = 0.010)。此外，PD-1阳性 HBV 相关 DLBCL 患者的中位 OS 和 PFS 较低。一项回顾性研究显示，HBsAg阳性组中 PD-1 阳性患者的中位 OS 和 PFS 最差（分别为24个月和9个月），而 HBsAg 阴性组中 PD-1 阴性患者的中位 OS 和 PFS 最佳（分别为未达到和32个月），提示 HBV 相关 DLBCL 患者预后不良可能与 PD-1 高表达率有关。

溶瘤病毒 (OV)

OV 是天然或基因修饰的病毒，具有抗肿瘤和抗病毒活性，具有肿瘤趋向性，使其能够靶向杀死癌细胞而不损伤正常细胞。OV 在EBV⁺ DLBCL模型中表现出显著的选择性复制和肿瘤消退效应。溶瘤病毒能够直接裂解肿瘤细胞，同时激活宿主的免疫应答，从而增强抗肿瘤作用。一项 I 期临床试验 (NCT02962167) 专门评价了溶瘤性单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)T-VEC 在EBV + DLBCL患者中的安全性和疗效，初步结果显示，部分患者在治疗后达到客观缓解，为溶瘤病毒应用提供了重要的临床依据。通过病毒、肿瘤细胞和免疫系统之间的自然相互作用，溶瘤病毒可以攻击并杀死 cHL 细胞。Bollard 等人设计了靶向 LMP1 和 LMP2 的自体细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，在29例接受 LMP-CTL 作为辅助治疗的高危或多次复发患者中，28例 (96%) 获得持续缓解，CTL输注后未观察到病毒治疗相关毒性（中位缓解时间3.1年）。溶瘤病毒还可增强 ICI 对复发/难治性 cHL 的抗肿瘤作用。如几项正在进行的实体瘤患者临床试验所示，溶瘤 HSV-1 可改善 ICI 的临床获益，且毒性特征无重叠。它还可诱导全身或远隔效应，并通过增加 T 细胞募集和免疫细胞活化使远端肿瘤对 ICI 治疗越来越敏感。OVs 还会增加免疫细胞上 PD-1 和其他检查点分子的表达，约30%的输注 DNRII-T 细胞表达PD-1。在治疗复发性/难治性 HL 患者的各种病毒治疗观点中，主要方法靶向病毒蛋白 LMP1 和LMP2。有必要进行进一步研究以评价 OV 治疗在 HL 治疗中的潜在作用。

病毒特异性 T 细胞疗法 (VST)

HSCT 后的病毒感染是影响患者预后和生存的重要因素，特别是由于 CRS 和 GVHD 等并发症的发病率显著增加，常见的病毒感染包括 EBV、腺病毒(AdV)、巨细胞病毒(CMV)、BK 病毒(BKV)和人类疱疹病毒 6(HHV-6)。近年来，VST 疗法在预防和治疗这些病毒感染方面显示出良好的前景，成为一种新型治疗方法。HSCT 后进行适当的抗病毒治疗和免疫监测至关重要。研究表明，VST 可以有效控制 CMV 和 EBV 等病毒的复制，降低病毒载量，从而改善患者预后]。使用第三方来源的 VST 可以在一定程度上恢复病毒特异性 T 细胞的功能，从而提高免疫应答效果。一项 II 期临床试验入组了 38 名患者，涉及 45 次感染。结果显示，单次输注 VSTs 产生了 92% 的 CR 或 PR 率。总体而言，病毒清除率为：BKV 100%，CMV 94%，AdV 71%，EBV 100%，HHV-6 67%。此外，就 GVHD 发生率而言，VST 疗法显示出良好的安全性，只有少数患者出现严重的 GVHD 症状，这种效应主要归因于 VSTs 能够精确识别并靶向病毒感染的细胞，同时最大程度地减少对健康细胞的影响。在一项回顾性研究中，VST 对 EBV 再激活患者显示出显著的治疗效果，有效控制了病毒载量并改善了临床症状。

VST 疗法对 EBV 相关淋巴瘤患者具有潜在的治疗效果，且越来越多的临床证据支持其更广泛的应用。代表性研究包括：(1) Bollard 等人设计了一种表达显性阴性 TGF-β 受体 II 型的 CTL。DNRI-T 细胞在 EBV 阳性复发/难治性 cHL 患者中扩增并持续存在长达 4 年。7 名活动性疾病患者中有 4 名出现临床反应，其中 2 名患者在 4 年后维持持续的临床反应。(2) 在复发/难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤中，输注自体 EBV 特异性 T 细胞可诱导缓解。同样，过继转移 EBV LMP1/2 特异性 CTLs 在维持 ENKTL 患者缓解方面显示出持续的临床疗效，并且是 EBV 阳性 cHL 的一种经过验证的治疗选择。(3) 除了这些情况，自体 LMP 特异性 CTLs能够在复发或难治性 EBV 相关淋巴瘤患者中以最小毒性诱导持续缓解，凸显了该策略在移植后环境之外的更广泛适用性。(4) 进一步证实这些发现的是，靶向 EBV LMPs 的自体 T 细胞在治疗 2 型 EBV 相关淋巴瘤患者中显示出安全性和有效性，特别标准治疗失败的患者，2 年总生存率为 68%。LMP-Ts 是一种安全有效的治疗方法，可用于预防移植后 EBV 相关淋巴瘤患者的复发，并支持其作为辅助疗法以改善移植后预后。此外，在慢性活动性 EBV 疾病的背景下，免疫系统受到 EBV 感染的严重抑制，使患者处于恶性肿瘤发展的高风险中。研究表明，经过 VST 治疗，许多患者治疗后病毒载量显著下降，临床症状改善。VSTs 被证明是安全有效的，特别是对于原发性免疫缺陷患者。VST 治疗后，部分患者肿瘤负荷显著降低，生存率提高。

嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法

CAR-T 疗法是一种革命性的免疫疗法，特别是在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大潜力。该疗法的核心是通过基因工程将患者自身的 T 细胞改造为能够识别并攻击肿瘤细胞的 CAR-T 细胞。CD19 CAR-T 已用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，研究报告了靶向 LMP1 和 gp350 的 CAR-T 细胞在 EBV 恶性肿瘤中的疗效。使用 CD19 CAR-T 细胞治疗 EBV-DLBCL 仍在探索中。CAR-T 疗法已被批准用于治疗二线及以上的复发/难治性 B 细胞淋巴瘤。然而对于 HIV 相关淋巴瘤，目前的数据仅限于病例报告，因为关键性试验未纳入 HIV 感染者。迄今为止，有 6 例接受 CAR-T 治疗的 HIV 相关淋巴瘤患者的报告，其中3例达到 CR，1 例达到 PR。这一结果表明，CAR-T 疗法可能对 HIV 相关淋巴瘤患者有效，但治疗期间仍需关注免疫相关不良反应。

Tang 等人的研究表明，使用靶向 LMP1 的 HELA/CAR 细胞为 EBV 阳性恶性肿瘤提供了一种有前景的细胞疗法。在最近的临床前研究中，四种 CAR-T 细胞系在体外和体内均显示出对 NKTCL 细胞的显著细胞毒性。CD38 CAR-T 细胞在体外和小鼠异种移植模型中对 NKTCL 显示出显著的抑制作用。此外，研究发现 NKTCL 细胞高表达 B7-H3，抗 B7-H3/CD3 双特异性 T 细胞和 B7-H3 重定向 CAR-T 细胞在临床前研究中均表现出强大的抗肿瘤功效。

接受 CAR-T 治疗的 HBV 相关 DLBCL 患者发生严重 CRS 的风险并未增加。然而，Yang 等人的研究表明，接受 CD19 CAR-T 治疗的 HBV 相关 DLBCL 患者存在 HBV 再激活的风险，尤其是在 HBeAg 阳性患者中；密切监测 HBV-DNA 水平和充分的抗病毒预防对于预防 HBV 再激活至关重要。HBV 相关淋巴瘤表现出 CD70 等免疫逃逸相关基因的突变，靶向 CD70 的 CAR-T 可能具有潜在疗效。

尽管取得了一些临床成功，但CAR-T 疗法在病毒相关血液系统恶性肿瘤中的应用仍面临诸多挑战。其中，病毒感染可能损害 T 细胞功能，降低 CAR-T 疗效。此外，TME 的免疫抑制性质对 CAR-T 的抗肿瘤效果产生负面影响。肿瘤细胞可能通过表达 PD-L1 等抑制性分子逃避免疫攻击，显著降低治疗效果。因此，增强 CAR-T 的效力和持久性是研究的重点，目前正在探索多种策略，包括与其他免疫疗法联合以及改进 CAR 结构设计。

CAR-T 疗法的优势在于其可定制性，能够针对患者特定的肿瘤标志物，同时通过激活患者自身的免疫系统实现持久的抗肿瘤效果。然而，治疗的复杂性和潜在的副作用（如 CRS 和神经毒性）也是需要密切监控的关键问题。因此，研究人员正在努力开发更安全、更有效的 CAR-T 细胞疗法，并探索通过调节 T 细胞记忆特性来增强持久性的方法。

治疗性疫苗

治疗性疫苗在病毒相关血液系统恶性肿瘤中的应用核心在于通过递送病毒抗原来激活特异性 T 细胞免疫，以实现持久的抗肿瘤效果；在靶点选择方面，EBV 相关肿瘤主要靶向 LMP1/LMP2（介导潜伏感染）和 EBNA1（维持病毒基因组），而 HTLV-1 相关 ATLL 则聚焦于 Tax 蛋白（病毒转录激活因子）作为关键靶抗原，递送策略包括 DC 疫苗（例如，加载 Tax 肽的自体 DC 以增强抗原呈递）、mRNA 疫苗（例如，编码 EBV-LMP1/LMP2 的 WGC-043 注射液，全球首个 EBV 相关肿瘤 mRNA 疫苗），以及病毒载体疫苗（例如，携带 EBNA1/LMP2 融合蛋白的改良安卡拉痘苗病毒以激活 CD4+/CD8+ T 细胞）；在临床研究进展方面，针对 EBV 相关淋巴瘤（如 cHL、NK/T 细胞淋巴瘤），50 名 EBV⁺ 淋巴瘤患者接受 LMP 特异性 CTL 治疗显示，高危/复发患者 (n=29) 的 2 年无事件生存率达到 82%，活动性疾病患者 (n=21) 中有 13 名出现临床反应（11 名完全缓解），且反应患者出现"表位扩散"产生针对非病毒肿瘤抗原的 T 细胞，无输注毒性且无需清淋预处理，而 DC 疫苗联合 CTL 通过 EBV 肽脉冲的 DC 激活 T 细胞，显著降低血清 EBV DNA 水平并诱导 NPC 患者肿瘤消退；对于 HTLV-1 相关 ATLL，Tax-DC 疫苗治疗 3 名患者，所有患者 PS 评分改善且无严重不良反应，2 名在 8 周内达到部分缓解，1 名后来转为完全缓解，1 名疾病稳定 14 个月，且 Tax 特异性 CTLs 在 16-20 周达到峰值，sIL2R 水平下降，首次证实了其临床潜力；在创新疫苗策略和技术突破方面，mRNA 疫苗如 WGC-043，作为全球首个 EBV 肿瘤 mRNA 疫苗，已在中国和美国获批临床试验，具有高免疫原性、无基因组整合风险等优势，其临床试验 NCT05714748 正在评估其在 EBV 感染相关胃癌中的疗效；病毒样颗粒(VLP) 疫苗模拟病毒结构但不含遗传物质，安全性高，例如敲除癌基因的 EBV VLP 可在小鼠中诱导强效免疫应答；多靶点联合疫苗应对预防性疫苗的瓶颈，采用 gp350+gH/gL/gB 融合蛋白联合的新策略以覆盖 B 细胞/上皮细胞感染途径，而以往的 gp350 单体疫苗仅能预防传染性单核细胞增多症（78% 有效率），对无症状感染无效；当前挑战包括抗原表达异质性（例如，部分 ATLL 肿瘤细胞中 Tax 表达缺失，需联合去甲基化药物以增强抗原呈递）、免疫抑制微环境（需联合免疫调节剂如 mogamulizumab 或 PD-1 抑制剂）以及如何长期维持免疫应答（需优化加强策略），未来方向涉及开发多抗原 mRNA/VLP 疫苗以增强免疫覆盖范围、与 ICIs 或表观遗传药物联合以克服肿瘤逃逸，并探索在高危人群（如 EBV+/HTLV-1+ 携带者）中的预防性应用，总体而言，靶向 EBV (LMP1/LMP2) 或 HTLV-1 (Tax) 病毒抗原的治疗性疫苗在淋巴瘤和 ATLL 中已显示出安全性和临床潜力。上述各种治疗策略见图 3。

结论与展望

病毒相关血液系统恶性肿瘤的发生与发展是一个复杂的、多因素、多阶段的过程，涉及病毒介导的分子致癌机制以及肿瘤细胞通过精细的免疫逃逸策略逃避宿主防御。本综述描绘了致癌病毒与宿主免疫系统之间复杂的相互作用，总结了先进治疗方法的前景，包括靶向病毒蛋白的药物、ICIs、溶瘤病毒、VST、CAR-T 疗法和治疗性疫苗。

虽然这些新型疗法前景广阔，但其疗效常常受到深度免疫抑制的 TME 的限制，该障碍可使输注的细胞毒性细胞失活并促进治疗耐药。此外，仍然存在几个关键挑战：抗原异质性和丢失，使肿瘤能够逃避 CAR-T 和 VSTs 等靶向治疗；与个性化细胞疗法生产相关的后勤和经济复杂性；以及独特不良事件的风险，包括病毒再激活和严重 CRS。此外，潜在慢性病毒感染者通常在关键性临床试验中代表性不足，导致我们对这一患者群体最佳管理策略的理解存在关键空白。

克服这些挑战的关键在于合理设计多机制联合治疗策略。未来的研究应侧重于整合不同模式，例如将 ICIs 与细胞疗法联合以逆转 T 细胞耗竭，或将表观遗传调节剂与治疗性疫苗联合以逆转病毒抗原沉默。开发"现货型"异基因细胞产品和下一代多靶向药物对于提高可及性和疗效至关重要。同时，推进生物标志物驱动的患者分层对于个性化治疗至关重要。通过这样的跨学科合作和技术创新，该领域可以果断地从疾病控制迈向个性化医疗，并为病毒相关血液系统恶性肿瘤患者实现功能性治愈。

参考文献

Li, T., Wang, C., Xiao, Q. et al. Immune escape mechanisms and therapeutic advances in virus-associated hematological malignancies. Blood Cancer J. 16, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41408-026-01453-7