Cell Death Dis:Dram1缺乏加速结核分枝杆菌感染的巨噬细胞焦亡

2020-05-12 QQY MedSci原创

细胞自噬是一种细胞内降解机制,其作用是维持体内的稳态,并在体内稳态受到干扰时与细胞程序死亡相互启动行使作用。细胞自噬可以由多种应激源诱发,如营养缺乏、紫外线损伤以及感染。细胞自噬的防御机制为传染病的新

细胞自噬是一种细胞内降解机制,其作用是维持体内的稳态,并在体内稳态受到干扰时与细胞程序死亡相互启动行使作用。细胞自噬可以由多种应激源诱发,如营养缺乏、紫外线损伤以及感染。细胞自噬的防御机制为传染病的新型宿主定向疗法的开发提供了潜在的靶标,而越来越多的抗生素耐药性也使得疾病的治疗变得复杂,尤其是全球最致命的传染病肺结核病(TB)。

DRAM1是一种应激诱导的自噬和细胞死亡调节因子,与癌症、心肌梗塞和传染性疾病的发生相关,但目前对于该跨膜蛋白的分子和细胞功能还知之甚少。既往研究提出DRAM1可以作为结核病(TB)的宿主抗性因子和宿主定向抗感染治疗的潜在靶标。

在该研究中,研究人员构建了一个在结核分枝杆菌研究中广泛使用的dram1突变体斑马鱼模型,并研究分枝杆菌分枝杆菌(Mm)感染过程中其功能丧失的影响。

与既往敲低研究结果一致,dram1突变会增加斑马鱼幼鱼对Mm的敏感性。RNA测序揭示在Mm感染期间,缺乏Dram1对代谢、免疫反应和细胞死亡途径具有较大影响,而在未感染条件下,对蛋白酶和代谢途径的影响较小。

此外,dram1突变体并未表现出明显的自噬缺陷,但在Dram1缺乏的情况下则会降低Mm靶向的自噬反应。dram1突变体中巨噬细胞的吞噬能力并不受影响,但包含Mm的囊泡的酸化作用大大降低,说明Dram1对吞噬小体成熟必不可少。

体内成像实验发现,在Mm感染的早期阶段过程中,Dram1缺陷型巨噬细胞并不能起到有效的抑制作用。通过敲除caspa和gsdmeb可以逆转以上的细菌数量增加过程,说明在Mm感染的dram1突变体中,巨噬细胞通过细胞焦亡机制出现过早的细胞死亡。

总体而言,以上研究结果显示,在Dram1缺乏的情况下,由于包含分枝杆菌的囊泡的成熟度降低、细胞内吞过程的失败以及受感染的巨噬细胞出现细胞焦亡反应,最终促进了斑马鱼幼鱼中结核分枝杆菌的感染传播。这些结果也表明,Dram1在宿主对细胞内感染的抵抗过程以及细胞自噬和细胞死亡过程中均起着至关重要的作用。

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