【论肿道麻】化疗+内分泌治疗 vs. 单纯内分泌治疗：谁对绝经前和绝经后乳腺癌女性的认知功能影响更大？RxPONDER随机临床试验的二次分析

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乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，随着诊疗技术的不断进步，患者的长期生存率显著提高。然而，治疗带来的远期副作用，尤其是“癌症相关认知障碍”（CRCI），正日益成为影响患者生活质量的重要问题。许多乳腺癌患者在治疗后会出现记忆力下降、注意力不集中、思维迟缓等“脑雾”表现，但不同治疗策略对认知功能的具体影响尚不明确。   2025年12月11日，Irene M等人在JAMA Oncology杂志上发表了一篇题为《Cognitive Impairment and Chemoendocrine vs Endocrine Therapy in Pre- and Postmenopausal Women》的RxPONDER随机临床试验的二次分析，系统比较了化疗联合内分泌治疗（CET） 与单纯内分泌治疗（ET） 对乳腺癌患者认知功能的影响，并首次按绝经状态进行了分层分析。现简单介绍如下：

引言

激素受体阳性、ERBB2 阴性（以前称为 HER2 阴性）的乳腺癌患者，辅助全身治疗方案包括内分泌治疗（ET）和化疗，已证明可降低癌症复发风险并提高生存率，虽然ET (他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)的推荐几乎完全基于激素受体状态，但在这些患者中是否推荐化疗的决定是基于复发的绝对风险和化疗的预测获益，例如用多基因预后分析，如21基因复发评分分析( Oncotype DX , Exact Sciences [ beforely Genomic Health ])。虽然辅助ET联合或不联合化疗改善了乳腺癌的预后，但许多患者会经历长期或晚期治疗副作用，这可能对其生活质量产生负面影响。

在RxPONDER中（西南肿瘤组[SWOG] S1007）试验，招募了激素受体阳性ERBB2阴性，1至3个淋巴结受累，21个基因复发评分≤25分的女性，并随机分配至仅ET或化疗后ET（CET）。结果表明，绝经后女性可以单独使用ET治疗，安全地放弃化疗而不影响无侵袭性疾病生存率（IDFS）或无远处复发生存率。相反，绝经前妇女在ET基础上加用辅助化疗，无论复发评分如何，都有显著获益。

癌症相关的认知障碍（CRCI）是由癌症治疗和/或疾病引起的一组症状，其显著影响患者的生活质量。CRCI包括一系列认知困难，如记忆缺陷、注意力难以集中、处理速度下降。乳腺癌患者治疗期间CRCI发生率可高达70 %，治疗结束后数月至数年CRCI发生率可高达35 % ~ 60 %。然而，乳腺癌患者CRCI发生的机制尚不清楚。此外，ET和CET对CRCI的不同影响以及绝经状态的影响也是未知的。

本研究的目的是对RxPONDER试验的数据进行探索性分析，以评估ET与CET对CRCI的影响，以及绝经状态与这些症状的差异相关性。本研究假设接受CET治疗的患者比单独接受ET治疗的患者报告CRCI的可能性更高，尤其是在辅助治疗的早期。

研究方法

研究设计

RxPONDER 是一项前瞻性、多国、3 期随机临床试验，研究对象为来自 9 个国家（加拿大、哥伦比亚、法国、爱尔兰、墨西哥、沙特阿拉伯、韩国、西班牙和美国）的 632 个地区的女性（补充资料 1）。该试验于 2011 年 2 月至 2017 年 9 月期间招募患者，并持续进行随访；结果于 2020 年 12 月由Kalinsky等人首次公布。种族和民族特征由 SWOG 定义并由患者自行报告，并据此评估健康公平性和包容性。纳入标准包括年龄≥ 18 岁的女性，患有激素受体阳性、ERBB2 阴性乳腺癌（1 至 3 个受累淋巴结），且 Oncotype DX 肿瘤复发评分≤ 25 分；完整的入选标准已在之前描述。在主试验中的 5083 名符合条件的受试者按 1:1 随机分配至 ET 组和 CET 组。

在美国国家临床试验网络的 261 个站点，会说英语的患者被邀请参与这项患者报告结局（PRO）子研究。尽管最初的计划是招募首批 500 名同意参与的患者，但最终有 591 名患者参与并完成了 2011 年至 2012 年的基线 PRO 问卷调查。该 PRO 子研究对患者进行了 36 个月的跟踪调查。

患者报告结局

这项研究的主要结局为认知功能评分随时间的变化（按治疗组和绝经状态分层）。认知功能采用PROMIS（患者报告结局测量信息系统）感知认知功能关注（PCF）问卷（8条目版）在基线、6、12和36个月进行评估，每个条目按5分制Likert量表评分，所有项目相加得出原始分数。然后，使用一般人群参考标准将原始分数转换为 T 分数（均值为50，标准差为10），分数越高代表认知功能越好。此外，还采用PROMIS情绪困扰-焦虑-简表7a和PROMIS疲劳-简表7a 来获取评估焦虑和疲劳的其他患者报告结局（PRO）。将焦虑、疲劳和认知功能的基线得分进行比较，以评估相关性；这些症状随时间变化的分析将单独报告。

统计分析

鉴于本次分析的主要结果是评估 6 个月时的认知功能变化，为使两组治疗效果的比较具有统计学意义，设定的入组目标为 500 例。该目标基于效应量SD为 0.33 的设定，从而保证了 93%的检验效能和双侧显著性水平为 0.05 的要求。由于RxPONDER主要分析的结果，其中绝经状态（随机分组时）改变了化疗对IDFS的影响，生活质量分析按绝经状态分别进行。因此，这些分析应被视为探索性分析，采用双侧显著性水平为 0.05（未对多重比较进行校正），因此其解释范围较为有限。

在基线、6、12和36个月比较两个治疗组的PROMIS认知功能评分。使用具有独立工作相关结构的广义估计方程模型拟合3个时间点，根据基线进行调整，以估计治疗组之间的评分差异以及3个随访指标是否存在时间趋势。此外，在每个随访时间点，描述性地计算从随机化中获得有意义评分变化的参与者的比例。量表得分的平均( SD )变化为3.0 ( 0.3 )分定义为有临床意义。参与者被归类为具有较差的(下降≥3分)，较好的(增加≥3分)或相同的(在3分以内)认知功能。治疗组间比较采用Logistic回归评估下降vs无下降(较好/相同)。采用Pearson相关系数检验焦虑、疲劳与认知功能基线得分之间的关系。对CET随机入组者的化疗方案进行探索性分析。采用Cox回归估计基线PROMIS评分对IDFS和OS的影响，并调整其他相关协变量。此外，从1年开始进行里程碑式的生存分析，以衡量1年时PRO指标的变化是否与随后的IDFS或OS相关。

统计检验均为双侧检验，以P = 0.05作为显著性水平(尽管由于多重比较和分析是探索性的,因此对结果进行了谨慎解释)。使用SAS 9.4版本( SAS Institute )对2022年7月至2025年8月的数据进行分析。

结果

在同意参与PRO子研究的591例患者中，5例不符合主试验入组标准，18例未完成基线认知问卷，最终568例纳入本次二次分析。其中，绝经前(中位年龄47.8 [ 28.0 ~ 56.3 ]岁)女性139例（24%）；绝经后(中位年龄62.3 [ 37.3 ~ 87.6 ]岁)女性429例（76%）。274例（48%）随机分配至CET组，294例（52%）分配至ET组（图1）。按绝经状态和随机治疗组划分的人口统计学和临床特征见表1。PRO子研究人群特征与整个RxPONDER试验人群相当。在CET组中，绝经前组39例（60%）、绝经后组145例（69%）接受了非蒽环类化疗方案，包括紫杉烷和环磷酰胺。

按治疗类型和绝经状态分层的认知功能损害

基线时，在总体PRO子研究人群中，ET组与CET组的平均认知功能T评分相似，且均略高于一般人群参考值（50分）。随访期间，6、12、36个月认知问卷调查完成率分别为441名（78%）、431名（76%）和334名（59%）。在绝经前ET组中，平均T评分从基线到6个月、12个月逐渐下降，并在36个月时恢复至基线水平；而CET组平均T评分从基线到6个月、12个月下降，并在36个月时仍低于基线（图2A）。绝经后患者：ET组平均T评分基本保持稳定；而CET组从基线到6个月、12个月下降，并在36个月时仍低于基线（图2B）。随着时间的推移，CET与ET之间的平均认知功能T评分的差异为：绝经前组为 -3.02（95%CI，-5.33至-0.72；P=0.01），绝经后组 -2.37（95%CI，-3.92至-0.82；P=0.003）（表2）。

临床有意义的认知功能改变的发生率

临床有意义的认知功能改变定义为评分变化≥3分。在绝经前组中，随着时间的推移，CET组报告认知功能变差的比例相对稳定，而ET组在12至36个月间呈改善趋势。12个月时，CET组和ET组分别有19/44（43%）和24/45（53%）的患者报告认知功能变差；36个月时，CET组仍有15/36（42%），ET组11/39（28%）的患者报告认知功能变差（图2C）。在绝经后组，所有时间点的研究结果相似，在12个月时，CET组68 / 149 ( 46 % )和ET组54 / 182 ( 30 % )报告认知功能变差，而在36个月时，CET组50 / 122 ( 41 % )和ET组49 / 137 ( 36 % )报告认知功能变差 (图2D )。在每个时间点，计算了绝经前和绝经后组报告较差的认知功能与相同或更好的比值比(图3 )。在绝经前组，与ET相比，CET在所有时间点的认知功能更差的比值比在数值上更高，尽管没有统计学意义。在绝经后组，与ET相比，CET在6个月和12个月的比值比均显示出更高的认知功能恶化风险，但该差异在36个月时消失。

基线焦虑和疲劳与认知功能的相关性

基线焦虑和疲劳评分均与基线认知功能相关。无论绝经前后，焦虑程度越高，认知功能评分越低（绝经前的相关系数为-0.52 [95%CI，−0.63至−0.38]； P <0.001；绝经后为−0.45 [95%CI，−0.53至−0.37]；P<0.001）；同样，在基线时，疲劳程度越高，认知功能评分越低（绝经前，-0.48 [95%CI，-0.60 to-0.34%]； P <0.001;绝经后，-0.59 [95%CI，-0.65 to-0.53%]； P <0.001）。

12个月时的认知功能变化与生存结局

Cox回归分析显示，基线认知功能评分与无侵袭性疾病生存期（IDFS）和总生存期（OS）均无显著关联（IDFS：HR=1.00，95%CI，0.98-1.03；P=0.63；OS：HR=1.00，95%CI，0.97-1.03；P=0.93）。

还进行了第二次分析，以评估12个月时认知功能评分的变化对IDFS和OS的影响，两种分析的Cox回归均调整了治疗组、Oncotype DX复发评分类别、绝经状态和年龄。仅纳入在12个月时完成PRO调查且生存时间大于365天的参与者。12个月时认知功能恶化与未恶化患者在IDFS和OS上均无显著差异(附录2图1)（IDFS：HR=0.94，95 % CI , 0.58 ~ 1.53 ;P=0.80；OS：HR=0.88，95 % CI , 0.45 ~ 1.72 ; P=0.71）。

按化疗方案分层的分析

在一项探索性分析中，根据化疗的类型（含蒽环类药物或其他化疗方案）评估了平均认知功能评分。有16名绝经前和35名绝经后受试者接受含蒽环类药物的化疗方案，39名绝经前和145名绝经后受试者接受其他化疗方案。尽管受样本量小的限制，在绝经前人群（补充2中的e图2A）和绝经后人群（补充2中的e图2B）中，接受含蒽环类化疗方案的患者在6个月时的平均认知功能评分均低于接受其他化疗方案的患者。

讨论

这项研究作为一项多中心随机临床试验的二次分析，为乳腺癌不同治疗方式对自我报告认知功能影响的有限数据提供了补充。RxPONDER试验设计聚焦于CET与ET在认知功能方面的差异及其与绝经状态的关联。总体而言，本研究确定了在治疗后早期及长期随访中，在绝经前和绝经后参与者中接受化疗与未接受化疗的患者之间CRCI的差异。

这项研究的许多发现与一项针对无淋巴结受累患者的类似设计的临床试验（TAILORx）中患者报告的认知障碍的子研究结果一致。在TAILORx子研究人群中，CET组在3个月和6个月时的CRCI较ET组更严重。然而，在 TAILORx 中，12 个月和 36 个月时两个治疗组之间没有显著差异，因为 ET 组在 12 个月及之后报告的认知功能逐渐恶化。该研究结果表明，随着时间的推移，CET与ET的得分差异持续存在，接受化疗的患者的认知功能持续恶化，而接受ET治疗的患者的认知功能恢复。

造成这种长期结局差异的原因尚不明确。TAILORx子研究比较了接受治疗的患者（符合方案分析），而RxPONDER采用意向性治疗分析以避免选择偏倚。然而，人们可以预期这种差异会导致按方案分析比按意向治疗分析更有可能检测出治疗组之间的差异。在 RxPONDER 子研究和 TAILORx 子研究中，接受含蒽环类药物治疗的患者比例相似（分别为 17% - 25% 和 20%）。且均缺乏关于内分泌治疗依从性的数据。因此，很难确定在 TAILORx 与 RxPONDER 临床试验中接受 ET 治疗的患者在长期 CRCI 方面存在差异的原因。

感知认知功能受到多种因素的影响，包括年龄、情绪、疲劳和压力等。一项纳入功能性磁共振成像的小型研究发现，身体症状严重程度和担忧与持续的认知主诉及神经认知功能障碍相关。这项研究发现基线疲劳和焦虑与较差的基线自我报告的认知功能相关，提示这些症状可以同时发生。

这项研究进一步证实乳腺癌化疗会对认知功能产生持久的不良影响。这种慢性损害的可能性凸显了制定策略以减轻和预防此类患者认知能力下降的必要性。此外，这也强调了在治疗选择中应使用生物标志物或其他工具，以避免在不太可能有效降低癌症复发风险的情况下进行化疗。

化疗对认知功能的长期负面影响在绝经前和绝经后患者中均存在，提示该关联并非单纯通过卵巢功能抑制介导。化疗或促性腺激素释放激素激动剂治疗对卵巢功能的抑制也可能是导致CRCI的原因之一。由于本试验中使用促性腺激素释放激素激动剂治疗的患者数量相对较少，且化疗诱导的暂时性或永久性卵巢功能衰竭的参与者数量未知，这项研究无法阐明OFS对CRCI结局的具体影响，尤其是在36个月时。绝经前患者从化疗中获得的IDFS获益（RxPONDER中肿瘤分型评分<26分，或TAILORx数据库中N0期肿瘤患者肿瘤分型评分16-25分）可能是由于诱导了绝经所致。未来和正在进行的关于绝经前妇女的研究——如OFSET，NRG协作组研究将绝经前妇女随机分配至卵巢功能抑制+ET组 vs. 化疗后卵巢功能抑制+ET组——有望回答这一关键问题。

研究的优势与局限性

本研究的主要优势包括随机治疗分配、前瞻性设计和验证良好的PRO工具。本研究也存在一些局限性。尽管数据来源于一项大型多中心的全球临床试验，但本子研究仅纳入了来自美国的患者，且主要为非西班牙裔白人人群、并要求参与者能够阅读英语，限制了结果的普遍适用性。在本研究进行时，相关问卷尚未提供西班牙语版本；因此，这些结果可能仅适用于美国讲英语的女性。其次，PROs采用纸质表单收集，虽无研究人员干预，但未使用盲法。各时间点的结局指标完成率逐渐下降，这是一个普遍的问题，有少数病例6个月和12个月失访。该研究规模较小，仅纳入了总研究人群的12%，限制了研究亚组的能力，如接受的化疗类型和患者年龄，以及与生存的关系。此外，绝经前队列随访期间的内分泌治疗依从性和绝经状态变化的数据无法获得。在未来的研究中，寻求更具有代表性的乳腺癌患者人群的试验样本，以便更好地让全球社会了解癌症治疗的晚期和长期风险。

此外，本研究未采用CRCI的客观测量指标，如神经认知测试，其受焦虑和抑郁的影响较小。本研究还发现了基线疲劳和焦虑与更差的自我报告的基线认知功能之间存在关联，这凸显了了解认知功能与情绪、疲劳和睡眠之间关系的必要性。然而，尽管自我报告的认知功能存在局限性，但客观评估方法可能无法揭示癌症治疗所导致的缺陷，而患者报告的评估方法可能在检测这些影响方面更具敏感性。

结论

这项RxPONDER随机临床试验的二次分析表明，无论绝经前还是绝经后患者，CET治疗与患者报告的CRCI之间的负向关联均大于单纯ET治疗，且这一发现在36个月的随访期间持续存在。这些结果有助于指导未来研究设计，以改善和维持接受辅助治疗的癌症幸存者的认知功能。

述评

《JAMA Oncology》发表的这项RxPONDER试验二次分析，为乳腺癌治疗相关认知障碍（CRCI）领域提供了重要的循证医学证据。该研究聚焦于临床实践中一个日益受到关注但证据匮乏的问题——化疗联合内分泌治疗（CET）与单纯内分泌治疗（ET）对患者认知功能的影响差异，这一问题直接关系到乳腺癌患者的长期生活质量和治疗决策。

该研究的一大亮点是以患者自报告的认知功能为主要结局，体现了以患者为中心的医疗理念。随着乳腺癌生存率的显著提高，患者对生活质量的期望不断提升，认知功能损害虽然不直接威胁生命，但严重影响患者的日常工作、社交和家庭生活，甚至导致失业和社会孤立。研究基于大型、多国、随机对照试验的预设二次分析，证据等级较高，36个月的长期随访数据为认知功能的动态变化提供了丰富信息，这在同类研究中较为少见。

总体而言，这项研究为乳腺癌患者的治疗决策提供了重要的参考依据。在制定辅助治疗方案时，应充分权衡化疗的生存获益与认知功能损害的长期风险，对于可安全豁免化疗的患者应避免不必要的化疗，对于必须接受化疗的患者应积极提供认知康复支持。未来需要更多高质量研究，探索CRCI的发病机制，开发有效的预防和干预策略（如认知康复训练、有氧运动、正念训练等），并将研究人群扩展至更多元化的群体，以切实改善乳腺癌幸存者的长期生活质量。

参考文献：

Kang IM, Forschmiedt JK, Loch MM, et al. Cognitive Impairment and Chemoendocrine vs Endocrine Therapy in Pre- and Postmenopausal Women: A Secondary Analysis of the RxPONDER Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026;12(2):159-166. doi:10.1001/jamaoncol.2025.5220