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Blood:PRMT1介导FLT3甲基化促进FLT3-ITD+AML细胞存活维持

2019-6-24 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论1
Tags: PRMT1  FLT3  甲基化  AML  

中心点:

PRMT1通过甲基化FLT3蛋白的第972位和973位精氨酸残基,促进FLT3-ITD+ AML细胞的存活和生长。

PRMT1抑制可通过FLT3 TKI治疗增强FLT3-ITD+AML细胞的清除。

摘要:

急性髓系白血病(AML)患者FLT3-ITD突变与其临床预后不良相关。虽然FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可有效消融激酶,但不能消除原始性FLT3-ITD+白血病细胞,这可能是白血病复发的潜在源头。因此,了解FLT3-ITD+AML细胞持久性的机制对于设计未来的AML治疗至关重要。

近期,研究人员发现原发性I型精氨酸甲基转移酶PRMT1在AML细胞中的表达相对于正常造血细胞显著增加。全基因组分析、免疫共沉淀和PRMT1 KO小鼠研究表明,PRMT1优先与FLT3-ITD协同作用,促进AML细胞的维持。

遗传或药理抑制PRMT1可显著阻断FLT3-ITD+ AML细胞的维持。在机制上,PRMT1催化FLT3-ITD蛋白的第972/973位精氨酸残基甲基化,而且PRMT1还可通过FLT3甲基化依赖性方式促进白血病细胞生长。

此外,FLT3-ITD甲基化在AML细胞中的效应部分是由于与FLT3-ITD在第969位点酪氨酸(Y969)磷酸化的相互作用。重要的是,在激酶抑制后,FLT3-ITD+AML细胞中仍存在FLT3甲基化,提示甲基化的发生并不依赖激酶活性。

最后,在患者来源的异种移植物(PDX)和AML小鼠模型中,与单独使用AC220相比,AC220和I型PRMT抑制剂(MS023)联合应用可增加FLT3-ITD+ AML细胞的清除。

本研究表明PRMT1介导的FLT3甲基化可促进AML细胞维持,提示PRMT1抑制联合FLT3 TKI治疗或可有效清除FLT3-ITD+ AML细胞。


原始出处:

Xin He, Yinghui Zhu, et al. PRMT1-mediated FLT3 arginine methylation promotes maintenance of FLT3-ITD+ Acute Myeloid Leukemia. Blood 2019 :blood.2019001282; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019001282

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2019-6-24 22:03:59 回复

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