【BJH】中国成人原发性中枢神经系统淋巴瘤患者大剂量甲氨蝶呤及其7-羟基代谢产物的群体药代动力学

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种主要累及中枢神经系统的弥漫大B细胞淋巴瘤，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是其基础化疗药物，但其治疗窗窄，易引起骨髓抑制、肝肾毒性等严重不良反应。7-羟基甲氨蝶呤（7-OH MTX）是MTX的主要代谢产物，其晶体易在肾小管沉积，是导致肝肾毒性的关键因素。而目前多数PPK模型仅关注MTX，对7-OH MTX的药代动力学研究不足。

因此北京天坛医院学者利用大样本量数据（743例患者，5918个浓度点）开展研究，旨在建立MTX与7-OH MTX的PPK模型；探讨影响其清除率（CL）的关键因素；为个体化给药和毒性预测提供依据。研究近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究方法

数据来源：北京天坛医院2016年10月至2024年1月期间的回顾性数据。

建模方法：使用Phoenix NLME软件进行非线性混合效应建模。

模型结构：采用五房室模型（MTX三室，7-OH MTX两室），假设10%的MTX转化为7-OH MTX。

协变量分析：包括肾功能（eGFR）、肝功能（ALT、ALB）、治疗周期、基因多态性等。

模型验证：通过拟合优度图、视觉预测检验、Bootstrap法验证模型稳定性和预测性能。

研究结果

最终PPK模型公式

清除率（CL）的影响因素

模型性能

模型拟合良好，预测值与观测值高度一致；

可视化检验（VPC）显示90%观测值落在预测区间内；

基因模型虽略优于非基因模型，但差异小，推荐临床使用非基因模型。

 基础模型和两个最终模型的诊断拟合优度图：给药后时间图（A、B）显示残差在 -2 至 +4 个标准差范围内，证实了模型的可靠性。观测浓度与群体预测值（PRED）的散点图（C）显示出很强的相关性，突显了模型出色的预测性能。分位数 - 分位数图（D）表明最终模型中的随机效应服从正态分布。

结论与临床意义

成功建立并验证了中国PCNSL患者中MTX与7-OH MTX的PPK模型；

eGFR、ALB、ALT、治疗周期数及基因多态性是影响7-OH MTX清除的重要因素；

模型可用于：预测药物浓度；优化给药方案；提前识别肾毒性/肝毒性风险；推动个体化治疗与毒性管理。

参考文献

Wu R, Li Y, Zhang D, Liu T, Guo X, Sun X, Liu Y, Fu L, Zhao Z, Mei S. Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate and 7-hydroxy methotrexate in Chinese adults with primary central nervous system lymphoma. Br J Haematol. 2025 Oct;207(4):1622-1627. doi: 10.1111/bjh.70098. Epub 2025 Aug 15. PMID: 41070680.