真实世界：ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的治疗结局，疾病进展后再次活检应重视！

ROS1基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要靶点。目前，关于中国人群中ROS1的检测方法、治疗选择及临床结局，尚无充足的真实世界数据。本研究为单中心回顾性研究，收集2011年7月至2021年11月期间确诊的ROS1阳性晚期NSCLC患者资料，记录患者的ROS1检测方法、治疗方案、疗效及对ROS1抑制剂的耐药情况。

ROS1检测方法与初始治疗选择均与时间存在显著相关性。ROS1检测手段从荧光原位杂交（FISH）（2019年前占比67%）转向下一代测序（NGS）（2019年后占比96.3%，p<0.001）；一线使用ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI）的患者比例从60.0%提升至92.0%（p=0.041）。绝大多数患者（90.0%）选择克唑替尼作为初始ROS1抑制剂，其（针对有靶病灶的患者）客观缓解率为82.8%（95%CI：68.1%–97.9%），中位无进展生存期（PFS）为18.7个月（95%CI：8.9–28.4个月）。中枢神经系统（CNS）是克唑替尼治疗后最常见的进展部位（60%，13/26例，其中11例为单纯颅内进展）。与一线接受以化疗为基础方案的患者（n=8）相比，一线接受ROS1-TKI治疗的患者（n=32）中位PFS显著更长（18.3个月 vs. 3.7个月，p<0.001）。在对ROS1抑制剂耐药的患者中，48.3%的患者在病程中接受了再次活检，其中G2032R是最常见的ROS1继发性突变（7/8例）。

随着诊疗技术的革新及医保覆盖范围的扩大，越来越多患者从新技术和靶向药物中获益。尽管克唑替尼为ROS1阳性患者带来了优异的治疗数据，但未来仍需为ROS1阳性患者探索更优的脑保护策略。此外，临床实践中还应关注真实世界中ROS1阳性患者再次活检率较低的问题。

研究背景

ROS1是一种可重构的单体受体酪氨酸激酶，其重排会导致下游信号转导失调与异常，进而可作为致癌驱动基因突变。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS1重排是重要的治疗靶点，其在NSCLC中的发生率为1%–2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。ROS1的激酶结构域与ALK的激酶结构域具有高度同源性（相似性超过70%），因此许多ALK抑制剂对ROS1靶点也具有抑制活性。作为首个ROS1抑制剂，克唑替尼因在PROFILE 1001研究中展现出优异的治疗数据，被美国FDA批准用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC。随后，OO-1201、EUROS-1及EUCROSS研究证实了克唑替尼在不同种族ROS1阳性NSCLC患者中的治疗有效性，因此，克唑替尼目前是ROS1领域应用最成功的靶向药物。

近年来，随着制药技术的快速发展，多种新型ROS1靶向治疗药物相继问世，包括恩曲替尼、洛拉替尼、瑞波替尼及塔利替尼。但在2024年之前，仅有克唑替尼和恩曲替尼在中国上市并被纳入国家医保报销范围。正是由于ROS1抑制剂具有优异的疗效，当前指南推荐晚期非鳞NSCLC患者（尤其是肺腺癌患者）在治疗前完成ROS1基因检测；对于晚期ROS1阳性NSCLC患者，应尽早启动ROS1抑制剂治疗。但需注意的是，检测方法的可及性、检测价格、药物可及性及药物价格，是决定临床医师诊疗方案的重要因素。

在真实世界场景中，尤其是在中国人群中，关于ROS1的检测方法、初始治疗选择及克唑替尼的中枢神经系统疗效，目前尚无充足数据；此外，关于ROS1抑制剂治疗后的进展模式、再次活检的实施情况及可能的耐药机制，相关探讨也较为有限。因此，本研究利用单中心数据，回顾性分析中国晚期ROS1阳性NSCLC患者的ROS1检测方法、治疗选择、临床结局，以及疾病进展模式和可能的耐药机制。

研究结果

基线临床特征：  

本研究共纳入40例患者，所有患者均接受了全面的分子谱检测，未发现合并驱动基因突变（如EGFR/KRAS/ALK变异）的病例。患者基线特征如表1所示。患者首次接受ROS1抑制剂治疗时的中位年龄为53.2岁（范围：25-83岁），其中82.5%（33/40）的患者年龄<65岁；77.5%（31/40）的患者首次接受ROS1抑制剂治疗时美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）为0-1分。所有患者（40例）首次接受ROS1抑制剂治疗时均存在远处转移，其中骨是最常见的胸外转移部位（11/40）。20%（8/40）的患者首次接受ROS1抑制剂治疗时已存在CNS转移（所有患者在首次接受ROS1抑制剂治疗前均未对颅内病灶进行局部治疗）。

表1

真实世界中ROS1的检测方法：  

初始检测时，多数患者（67.4%，27/40）通过NGS技术确定ROS1基因状态；10例患者采用FISH检测，3例患者采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测。ROS1检测方法与时间存在显著相关性：2019年前确诊ROS1融合基因阳性的15例患者中，最常用的检测方法为FISH（67%，10/15）（图1A）；2019年后确诊的25例患者中，最常用的检测方法为NGS（96.3%，24/25），仅1例患者（3.7%）采用RT-PCR检测（p<0.001）（图1B）。绝大多数患者（37例，92.5%）在启动全身治疗前已明确ROS1基因状态，仅3例患者在多线治疗后才明确该基因状态。31例患者明确了ROS1融合伴侣（25例在基线时明确，6例在疾病进展时明确），其中CD74融合伴侣（17/31）占比54.8%，非CD74融合伴侣（14/31）占比45.2%。非CD74融合伴侣包括EZR（4/14）、SDC4（4/14）、TPM3、SNN、LRIG3、GOPC等（表1）。

图1、2

ROS1抑制剂的应用与疗效：  

所有患者在病程中均接受过ROS1抑制剂治疗，且一线治疗选择与时间存在显著相关性：2019年前确诊ROS1阳性的患者中，仅60%（9/15）将ROS1抑制剂作为一线治疗（图2A）；而2019年后确诊的患者中，92%（23/25）将ROS1抑制剂作为一线治疗（p=0.041）（图2B）。绝大多数患者（90%，36/40）选择克唑替尼作为初始ROS1抑制剂，其他选择包括布加替尼（n=1）、恩沙替尼（n=1）和TQB-3101（n=2）（表1）。

36例患者以克唑替尼作为初始ROS1抑制剂，克唑替尼的ORR为66.7%（95%CI：50.5%-82.8%）；在有靶病灶的患者（n=29）中，克唑替尼的ORR为82.8%（95%CI：68.1%-97.9%）。8例基线存在CNS转移的患者均以克唑替尼作为初始ROS1抑制剂；在3例可评估颅内病灶的患者中，CNS-ORR为100%。数据截止时，36例患者的中位随访时间（从启动克唑替尼治疗时计算）为40.1个月（范围：5.7-97.9个月），克唑替尼治疗的中位PFS为18.7个月（95%CI：8.9-28.4个月）（图3A）；基线存在CNS转移且接受克唑替尼治疗的患者，其至中枢神经系统疾病进展时间（CNS-TTP）为20.7个月（95%CI：15.8-25.5个月）（中位随访时间：39.0个月，范围：24.8-82.8个月）（图3B）。

图3

单因素分析结果显示，仅体力状况（ECOG PS）与克唑替尼疗效相关：体力状况更好的患者，克唑替尼治疗结局显著更优（ECOG 0-1分患者中位PFS：35.9个月 vs. ECOG≥2分患者：11.1个月，p=0.02，HR=0.27，95%CI：0.11-0.66）（图3C）；而吸烟史、脑转移状态、克唑替尼治疗线数与PFS均无相关性（表1）。

从数值上看，携带CD74-ROS1融合的患者接受克唑替尼治疗的PFS长于携带非CD74-ROS1融合的患者（CD74融合：22.43个月 vs. 非CD74融合：18.70个月，p=0.340，图3D）；且携带CD74-ROS1融合的患者（仅针对有靶病灶的患者）接受克唑替尼治疗的ORR在数值上高于携带非CD74-ROS1融合的患者（92.9% vs. 70.0%，p=0.272），但两者差异均无统计学意义（携带CD74融合与非CD74融合的患者基线特征相似，表2）。

表2

化疗与ROS1抑制剂作为一线治疗的疗效比较：  

40例患者中，8例（20%）未将ROS1-TKI作为一线治疗。其中3例患者在ROS1基因状态未明确时启动了全身治疗，另有5例患者因药物可及性问题未将ROS1-TKI作为一线治疗。这8例患者的一线治疗方案为化疗或化疗联合抗血管生成治疗。与这8例患者相比，一线接受ROS1-TKI治疗的患者（n=32）中位PFS显著更长（18.3个月（n=32，95%CI：12.9-23.7个月） vs. 3.7个月（n=8，95%CI：0.4-7.1个月），p<0.001，图4，HR=0.215，95%CI：0.09-0.51）。

图4

克唑替尼在ROS1阳性与ALK阳性NSCLC中的疗效比较：  

在转移性NSCLC中，克唑替尼对ROS1阳性患者的疗效优于ALK阳性患者。在初始使用克唑替尼作为ROS1或ALK抑制剂的患者中（ROS1+：n=36，ALK+：n=36），ALK+NSCLC患者的PFS短于ROS1+NSCLC患者（10.4个月 vs. 18.7个月，p<0.001，图5A，HR=2.90，95%CI：1.70-5.03）；且ALK+NSCLC患者的CNS-TTP也显著更短（基线存在CNS病灶的患者：6.9个月 vs. 20.7个月，p=0.011，图5B，HR=4.35，95%CI：1.29-14.63）。（转移性ROS1+与ALK+NSCLC患者的基线疾病负荷无显著差异，表3）。

图5

表3

疾病进展模式、再次活检情况及耐药机制：  

29例患者在初始ROS1抑制剂治疗后出现疾病进展（表4）：12例仅出现颅内进展，15例仅出现颅外进展，2例同时出现颅内+颅外进展。其中26例患者以克唑替尼作为初始ROS1抑制剂，超过半数患者在克唑替尼治疗后出现颅内进展（11例仅颅内进展，2例颅内+颅外进展）；基线存在CNS转移的患者（6例）中，83.3%（5/6）在克唑替尼治疗后出现颅内进展；治疗前无CNS转移的患者（20/29）中，40%（8/20）在克唑替尼治疗后出现颅内进展；携带CD74-ROS1融合与非CD74-ROS1融合的患者接受克唑替尼治疗后出现颅内进展的比例相近（31.3% vs. 33.3%，p=0.656，表1）。

表4

29例疾病进展患者中，48.3%在病程中接受了再次活检（表2），包括8例首次ROS1抑制剂耐药后活检和6例第二或第三线ROS1抑制剂进展后活检。未接受再次活检的患者中，8例因颅内标本获取困难或血液检测敏感性低，另有46.7%（7/15）的患者虽存在颅外进展但仍未接受再次活检。

14例接受再次活检的患者中，8例（57.1%）出现ROS1激酶域继发性突变（图6），其中G2032R是最常见的耐药突变（7例），1例患者出现K1790T突变。携带CD74-ROS1融合的患者出现ROS1继发性突变的比例在数值上高于携带非CD74融合的患者（71.4% vs. 40%，p=0.558）。其他可能的耐药机制包括病理类型转化（1例患者治疗前病理类型为黏液表皮样腺癌，耐药后再次活检病理类型为间叶源性肿瘤）和旁路激活（1例对ROS1抑制剂原发耐药的患者，再次活检发现HER-2突变；由于该患者基线未行NGS检测明确HER-2状态，推测其基线时可能同时存在HER-2与ROS1共突变，进而导致原发耐药）。

图6

后续治疗与总生存期：  

40例患者中，17例后续接受了其他ROS1抑制剂治疗，18例在病程中接受了化疗。数据截止时，全人群的中位随访时间（从晚期确诊时计算）为46.6个月（范围：7.7-128.5个月），共13例患者死亡，中位OS为89.0个月（95%CI：34.7-153.2个月）（图7）。

图7

讨 论

ROS1是NSCLC的重要治疗靶点，当前指南推荐所有晚期非鳞NSCLC患者（尤其是肺腺癌患者）在接受全身治疗前均应进行ROS1基因检测。本研究结果显示，绝大多数患者（超过90%）在全身治疗前接受了ROS1检测，仅3例患者在多线治疗后才被确诊为ROS1融合基因阳性，且这3例患者的抗肿瘤治疗主要集中在2018年之前。这一结果提示，近年来随着临床医师对罕见靶点关注度的提升，指南推荐的诊疗规范已在临床实践中得到良好落实。

此外，研究还发现ROS1检测方法与时间存在显著相关性：2019年前，FISH是最主要的检测方法；2019年后，NGS成为主导检测方法。毋庸置疑，无论是针对点突变还是重排融合，NGS相较于扩增阻滞突变系统（ARMS）、RT-PCR、FISH等检测方法均具有明显优势——它可同时检测数百种基因变异，大幅减少样本损耗并缩短检测周转时间，这表明检测技术的快速发展与升级显著提升了临床工作效率。

同时，一线治疗选择也与时间显著相关：2019年前，仅半数患者选择ROS1抑制剂作为一线治疗；2019年后，选择ROS1抑制剂（包括已上市药物——其中克唑替尼应用最广泛，以及参与临床试验）作为一线治疗的患者比例已超过85%。这一变化显然得益于药物可及性的提升、医保报销适应症的扩大以及临床试验的广泛开展。

在疗效方面，本研究重点分析了克唑替尼作为初始ROS1抑制剂的治疗效果，所得结果（影像学缓解率与PFS）与既往研究一致，进一步证实了克唑替尼在治疗ROS1阳性NSCLC中的优异疗效。此外，单因素分析显示，仅体力状况与克唑替尼治疗的PFS相关：体力状况更好的患者接受克唑替尼治疗的结局显著更优。这提示，未来需为ECOG PS评分较差（≥2分）的患者探索更有效的治疗方案。

研究还分析了克唑替尼治疗后的疾病进展模式，发现CNS是克唑替尼治疗失败的最常见部位（所有基线存在CNS转移的患者在克唑替尼治疗期间均出现颅内进展，近半数基线无CNS转移的患者在克唑替尼治疗后出现新发脑部病灶），这与ALK阳性NSCLC患者的结局相似。但无论是本研究数据还是与历史数据对比，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的CNS无进展生存期均可达18个月以上，显著长于ALK阳性NSCLC患者；且Gainor等此前的研究也显示，接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者颅内进展的累积风险显著低于ALK阳性NSCLC患者。由此可推断，在克唑替尼治疗下，ROS1阳性NSCLC向CNS进展的侵袭性弱于ALK阳性NSCLC。但由于克唑替尼穿透血脑屏障的能力相对较弱，ROS1阳性患者出现CNS进展的比例仍较高，因此需重视此类患者的CNS保护。值得庆幸的是，新一代ROS1抑制剂（如瑞波替尼、塔利替尼）无论在一线治疗还是克唑替尼耐药后治疗中，均展现出良好的颅内疗效。因此，新一代ROS1-TKI应成为晚期ROS1阳性NSCLC患者的首选治疗方案，尤其是对于存在CNS转移的患者。

在再次活检情况与耐药机制方面，本研究发现，真实世界中临床医师对再次活检的重视程度不足：近50%的患者在首次ROS1抑制剂治疗期间出现颅外进展后，未接受再次活检以明确潜在耐药机制。本研究数据显示，ROS1抑制剂治疗期间，较高比例的患者（约60%，与既往研究结果一致）会出现ROS1激酶域继发性突变，其中G2032R是最常见的突变位点。需注意的是，由于G2032R突变对多种ROS1抑制剂（包括洛拉替尼、恩曲替尼、布加替尼）均存在耐药性，目前的序贯治疗策略在ROS1阳性NSCLC中效果有限。而对于ALK阳性患者，多项临床研究表明洛拉替尼、布加替尼、恩沙替尼对G1202R突变均有疗效。值得欣慰的是，目前已有多种针对G2032R突变的药物在临床前试验中取得成功（以瑞波替尼、塔利替尼为代表），期待未来这类药物能使更多患者获益。

本研究还探索了不同ROS1融合类型患者接受ROS1抑制剂治疗的临床结局。结果显示，携带CD74融合与非CD74融合的患者接受克唑替尼治疗的PFS相似，这与既往研究结果（湖南省肿瘤医院和上海市胸科医院的回顾性分析提示，携带CD74融合的患者接受克唑替尼治疗的PFS更短）存在差异。这种差异可能与本研究纳入的样本量较小有关。此外，研究发现携带CD74融合与非CD74融合的患者接受克唑替尼治疗后出现颅内进展的比例相近，这与既往研究结果一致，提示需为不同ROS1融合伴侣的患者探索更适宜的CNS保护策略。最后，研究还发现，携带CD74-ROS1融合的患者接受ROS1抑制剂治疗后，出现ROS1激酶域继发性突变的概率更高（71.4% vs. 40.0%，p=0.558，数值上更高但无统计学意义），提示未来需为不同ROS1融合类型的患者探索差异化的序贯治疗策略。

本研究存在一定局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，且存在选择偏倚与回顾性偏倚，研究结果在其他人群中的推广性存在固有局限；其次，由于样本量较小，未能充分探索真实世界中克唑替尼耐药后的序贯治疗疗效。未来期望进一步扩大数据规模，以弥补这一领域的不足。

随着诊疗技术的革新与医保目录覆盖范围的扩大，越来越多患者从新技术与靶向药物中获益。尽管克唑替尼为ROS1阳性NSCLC患者带来了优异的临床数据，但未来仍需为ROS1阳性患者探索更优的CNS保护策略；同时，也应重视真实世界中ROS1阳性NSCLC患者再次活检率较低的问题。

参考文献：

Yuan H, Zou Z, Hao X, et al. A Real-World Study: Therapeutic Outcomes of ROS1-Positive Advanced NSCLC. Thorac Cancer. 2025;16(9):e70086. doi:10.1111/1759-7714.70086