Cancer Cell：实体瘤抵抗免疫治疗怎么办？科学家找到解决办法

免疫治疗的出现是对癌症治疗方法的一次革新，为患有恶性肿瘤的病人提供了新的希望。然而实体肿瘤常常会对这些治疗方法产生抵抗。宾夕法尼亚大学的研究人员最近在国际学术期刊Cancer Cell上发表了一项最新研究进展，揭示了肿瘤避开免疫系统的一种方式，并指出了该如何对免疫治疗方法进行改进来治疗实体肿瘤。这项研究的重点在于1型干扰素受体IFNAR1，该受体分子能够被干扰素激活。

在这项最新工作中，研究人员对于IFNAR1是否参与了免疫功能的下降进行了研究，特别是在结直肠癌中，结直肠癌患者对免疫治疗的应答情况并不理想。研究人员检测了结直肠癌患者的组织样本，发现正常组织和癌变组织的IFNAR1蛋白水平存在显著差异；癌细胞中几乎完全缺失了IFNAR1的表达。这种缺失还与病人的不良预后有关。

随后研究人员以小鼠为模型进一步确定了IFNAR1缺失如何参与了肿瘤的生长。一种结直肠癌小鼠模型体内存在IFNAR1蛋白的低表达，但是在小鼠体内表达一种抵抗降解的IFNAR1可以导致小鼠体内肿瘤数目更少。

研究人员又通过肿瘤细胞移植构建了另外一种小鼠模型，发现肿瘤在基因正常的小鼠体内可以生长，而表达抵抗降解的IFNAR1的小鼠会出现对肿瘤细胞的排斥或可延缓肿瘤的生长。

众所周知T细胞可以对抗肿瘤，研究人员分析了基因工程小鼠体内的T细胞水平并与正常小鼠进行了对比，他们发现正常小鼠肿瘤内部的免疫细胞数目显著少于基因工程小鼠，其中包括具有杀伤作用的T细胞。进一步的实验证明T细胞内IFNAR1的下调会大大降低T细胞在肿瘤微环境中的存活能力。

这项发现帮助解释了为何基于基因工程改造T细胞的免疫治疗方法对实体肿瘤的作用效率比较低：它们存活的时间不够长无法充分发挥对抗癌细胞的效果。

为了将他们的发现转化成行动，研究人员通过抑制负责降解IFNAR1的酶在转移的T细胞中稳定了IFNAR1的表达。这样可以重新恢复细胞毒性T细胞内该受体的水平，增加肿瘤内部细胞毒性T细胞的数量，可以发挥强力的抗肿瘤效果。

研究人员现在正在开发一个可以用药物稳定受体水平的新模型，也在寻找一种方法将一个稳定的受体加入到CAR-T细胞治疗中。

原始出处：

Kanstantsin V. Katlinski, et al.Inactivation of Interferon Receptor Promotes the Establishment of Immune Privileged Tumor Microenvironment. Cancer Cell, Vol. 31, Issue 2, p194–207.