【协和医学杂志】人工智能在药物不良反应监测中的作用： 现状与挑战

药物不良反应（ADR）是药物警戒的重要关注点和药物安全监测的重要组成部分，其是指在规范用药条件下发生、与药物本身有明确或高度相关的有害反应^[1]。与药物不良事件（ADE）这一更广义的概念相比，ADR更强调因果关系的明确性，其临床评估难度更高，识别与监测也更具挑战性。

尽管新药上市前通常需经过规范且严格的临床试验评估，但由于临床试验规模有限、试验周期较短且研究人群相对单一（如缺乏孕妇、儿童及合并症患者），导致许多潜在的不良反应在上市前难以被发现，而在药物进入真实世界、应用于更广泛且复杂的患者群体后，多种潜在的ADR才逐渐显露。

数据显示，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药在上市后的16年内因严重ADR撤回率高达21%～27%^[2]。ADR不仅可直接导致严重的临床结局，如增加患者死亡率、延长住院时间^[3]，而且会因后续治疗需求的增多而增加医疗成本^[4-5]，给公共卫生系统带来沉重的经济负担。

我国高度重视ADR监测与研究。由国家层面统筹、各省（市）监测中心与医疗机构/企业协同运行的国家药品不良反应监测系统构成了我国ADR监测的基础数据源，并按年度发布监测报告（涵盖报告量、严重程度、处置措施等概览）。在此基础上，面向重点机构与重点品种建设的中国医院药物警戒系统（CHPS）具备了ADR主动监测与快速上报的能力。

除上述来源外，可用于ADR研究的真实世界数据渠道也日益丰富，例如电子健康记录（EHR）、医保理赔数据和各级健康医疗大数据平台等，这些数据为ADR的验证、量化与深入分析提供了重要基础。

然而传统ADR监测手段主要包括自发报告系统（SRS）和人工病历审查，存在数据延迟、漏报率高和信息不完整等缺陷，难以满足实时药物安全监测与预警的需求。

近年来，人工智能（AI），特别是自然语言处理（NLP）、深度学习与大语言模型的高速发展，为ADR的监测提供了全新解决路径^[6-10]。AI不仅可高效处理EHR、医学文献、药品说明书及社交媒体等多源异构数据，还可辅助因果关系推理与风险预测，推动药物警戒从被动报告向主动监测转变^[11-12]。

本文结合最新研究进展，系统阐述AI在ADR监测中的作用。首先，介绍了该领域的关键技术与方法；其次，梳理AI在不同ADR数据源中的具体应用场景；最后,探讨当前研究面临的挑战并展望未来发展趋势，以期为药物警戒体系的完善与临床安全决策提供理论与实践参考。

1 AI在ADR不同任务中的关键方法

1.1 AI概述

AI概念的提出最早源于1956年的达特茅斯会议^[13-14]。常用的AI算法包括机器学习和深度学习等技术^[15-16]。深度学习是机器学习的分支，包括卷积神经网络和循环神经网络等^[17]。

过去10年间，医学AI领域取得了突破性进展。一方面，NLP技术的成熟极大增强了AI对非结构化文本数据的理解与处理能力^[18]；另一方面，生成式AI特别是大语言模型的兴起，推动了医疗领域多样化任务的实现。此外，EHR、医学文献数据库及药物数据库等医学数据资源的开放与丰富，为模型训练、开发与验证提供了坚实的数据基础。AI技术在疾病诊断、治疗决策、药物研发与安全监测等领域已展现出不可替代的优势和巨大应用潜力^[19-20]。

1.2 传统药物警戒方法简介

在传统药物警戒研究中，常利用SRS数据库来判定已报告的ADR与可疑药物之间的关联性。主流方法多基于失衡度量，其核心思想是量化特定药物-不良事件组合在报告数据库中的比例，是否显著高于该药物库中其他药物的整体报告水平。代表性指标包括：比例报告比（PRR）^[21]、报告比值比（ROR）^[22]及基于贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）的信息成分（IC）^[23]。此类方法通常将药物——事件计数映射于列联表，按相应公式计算各指标并通过与预设阈值进行比较，以判断是否存在信号提示。

然而，由于大量数据呈非结构化形式并分散于多个系统中，这极大限制了传统分析方法在药物警戒中的可操作性。在此背景下，有研究者开始探索将AI与传统方法相结合，以解决上述局限性。例如，有研究通过整合美国FDA不良事件报告系统（FAERS）与EHR数据库构建联合筛查策略，有效提升了信号检测性能^[24]；另有研究则在EHR环境中采用自我对照、病例交叉等因果推断设计，实现了对ADR的自动化验证与量化^[25]。

1.3 AI在ADR不同监测任务中的方法分类

ADR监测过程涉及结构化临床数据、非结构化病历文本、医学文献摘要、药品说明书及社交媒体等多源异构数据。AI技术，特别是NLP、知识图谱与深度学习方法，在处理此类复杂数据时展现出巨大优势。为此，笔者构建了“数据类型-数据源-任务-模型”对照表（表1），以系统展示该领域的技术框架与实践路径。

表1 ADR监测中数据类型-数据源-任务-模型示例表

1.3.1 ADR的识别任务

在ADR识别任务中，NLP技术使用最为广泛，其通过自动识别药物名称、不良反应症状、用药剂量、用药时间等关键信息，并构建各信息之间的语义关系，可有效提高对ADR识别的效率与准确性^[18]。早期的NLP方法多依赖规则模板和浅层机器学习模型（如条件随机场、支持向量机）。

此外，知识图谱方法在ADR监测中的应用正逐渐受到关注，其通过构建药物-ADR-患者特征的知识网络，可实现ADR信号的因果关系推理和可解释性分析。近年来，以Transformer架构为代表的深度预训练模型（如BERT、BioBERT、ClinicalBERT等）推动了ADR监测技术的革新，这些模型通过在大规模标注数据上进行微调，在识别和抽取任务中表现优异^[28]。

相较于高度依赖任务特异微调与大规模人工标注的既有方法，生成式大语言模型（如ChatGPT）可在无特定任务微调条件下完成信息抽取与分类任务，大幅提高了非结构化文本中ADR事件的识别效率和质量^[29-31]。现阶段，AI技术在ADR监测领域的应用主要聚焦于三个核心方向^[5,31-35]：药物相互作用预测与识别、临床决策支持、药物不良反应监测与信号识别。

此外，明确药物与不良反应之间的因果关联是药物警戒领域的一个重要挑战。尽管因果推断方法能够辅助实现ADR信号的高可信性检测与分析，但当前大部分AI技术尤其是生成式大语言模型在处理涉及复杂医学因果关系的推理任务时表现仍然受限^[34-35]。

1.3.2 ADR的预测任务

ADR预测是药物警戒领域的重要研究方向，其核心目标是通过整合多源异构数据，提前识别药物潜在的安全风险，从而为精准的临床用药提供决策指导。

目前的ADR预测研究大致可分为两个层面：一是基于药物自身的属性，包括分子结构、作用靶点、代谢途径和信号通路等特征，通过数据库挖掘和概念验证，实现药物机制层面的不良反应预测。有研究者利用分子结构标记语言（如SMILES）标识药物化学特征，并借助DrugBank、SIDER、OFFSIDES等药理数据库进行模型训练，通过深度学习模型挖掘与ADR相关的药物结构特征^[36]。例如，基于SIDER数据库和BERT模型构建的药物-副作用预测模型已展示出良好的预测效能^[37]。此外，该类模型还可通过解析药物结构与其副作用之间的潜在关联，进一步发掘已知药物的新治疗用途。

二是从患者个体层面出发进行ADR预测。由于药物个体化反应（IVDR）的存在，此种方法的实现更为复杂、难度也更大^［38］。深度学习与大语言模型凭借其对复杂、多模态数据的强大处理能力，为个体层面的ADR预测提供了新的可能^［36］。通过整合EHR、生命体征、药物使用史、多重用药情况、基因组学数据及临床表型等信息，AI模型可深入学习患者的个体特征，从而精确预测其发生特定ADR的概率和严重程度。尤其深度神经网络可采用逐层无监督的方式学习特征表征，捕获复杂的生物学与临床特征交互作用，实现更为精细化、精准化的ADR预测。

2 AI在不同ADR数据源中的应用场景

ADR数据来源多样、广泛，数据量庞大，传统分析和监测方法处理该类数据时显得捉襟见肘，而AI技术的核心价值是可高效提取、整合和分析不同来源的异构数据，从而辅助药物安全性的实时监测和风险评估。结构化数据、EHR、社交媒体等多源化数据各具特点，AI在不同数据源的ADR 监测中亦方法各异。

2.1 结构化数据中的ADR监测

结构化数据因其数据格式标准、内容明确且易于自动化处理，已成为ADR监测的主要数据源之一。典型的结构化数据源包括药品不良反应报告系统［如FAERS、疫苗不良反应报告系统（VAERS）］等自发报告数据库。此类数据库通常整合了药品名称与剂量、不良反应症状、患者基本特征等信息，适合大规模的机器学习和深度学习模型训练^[39-41]。然而上述数据库亦存在明显的局限性，例如漏报严重、存在报告偏倚、缺乏阴性数据（即未发生ADR的记录），从而导致难以精确计算不良反应的实际发生率。

近年来，基于预训练模型（如BioBERT、GPT系列）的深度学习方法在结构化ADR数据的实体识别和关系抽取任务中取得了出色成绩。例如，研究发现使用BioBERT和专门针对格林巴利综合征疫苗相关不良事件的VAERS BERT模型，可在疫苗相关ADR事件抽取任务中获得了满意的精确匹配F1值^[42]。此外，多个大语言模型在类似任务中亦具有突出表现，尤其是经微调优化后其性能得到显著提升。为提升监测性能，部分研究尝试将生成式模型与判别式模型相结合，利用其协同作用，显著增强了ADR监测的精确性与可靠性^[43]。

2.2 EHR中的ADR监测

在HITECH法案的推动下，过去10年，医院管理信息系统(HIS)和EHR得到了快速发展，为研究人员提供了海量临床数据资源，尤其在药物安全领域具有十分重要的应用价值。EHR是承载患者健康信息的重要工具，其整合了病历记录、诊断报告、出院小结和检查报告等丰富的临床文本数据，具有极高的医学研究价值。然而，此类数据通常以非结构化文本为主，信息冗余且复杂，给ADR的自动化监测带来了巨大挑战^[44]。

具体而言，EHR中包含大量的医学专有名词、缩写和专业术语，还因不同医疗人员的书写习惯差异，呈现出明显的语言多样性与异质性。此外，临床文本通常伴随丰富的上下文信息，不良反应的描述可能分散于不同的文本片段中，需进行准确识别和整合，这显著增加了文本处理的难度。同时，ADR事件通常与患者用药的时间序列信息高度关联，如何在动态医疗数据中准确捕捉药物与不良反应之间的因果关系，更是当前亟待解决的关键难题^[45-46]。

近年来，随着深度学习特别是生成式大语言模型的快速发展，对EHR中的ADR监测能力有了质的飞跃。研究表明，大语言模型在识别非结构化文本中的药物相关不良事件、患者特征及药物使用情况方面表现优异^[47]。此外，医学领域特定的模型如ClinicalBERT、BioBERT虽在专业知识领域表现出色，但整体泛化性能仍稍逊于通用型大语言模型。

数据安全是数字时代医疗健康领域关心的核心议题。在EHR数据使用场景下，为兼顾多地协作的合规性与隐私保护要求，应在伦理审查委员会的审批及数据使用协议约束下，遵循最小必要原则进行数据共享，并实施全流程审计。

2.3 社交媒体中的ADR知识提取

利用AI技术对社交媒体中的数据进行分析，是传统公众调查方法的重要补充手段。由于社交媒体平台用户数量庞大，能够有效发现传统ADR监测中可能被忽视的低发生率不良反应信号。常见的社交媒体数据来源包括Facebook、Twitter及在线论坛等，此类文本普遍具有高度非正式的特点，具体表现为口语化表达、情绪化倾向、拼写错误与网络缩略词频发，这给ADR的有效识别带来了严峻挑战。

针对上述特点，早期研究多采用规则或词典的模式匹配方式进行关键词识别，然而该方法法通常仅适用于特定平台或特定药物的ADR识别^[48]，有效性差且适用范围较为局限。为解决跨平台和跨语料适用性的问题，Sarker等^[49]尝试运用机器学习方法构建了适用于多个社交媒体的文本分类模型，从而有效实现了ADR信息的自动化提取，为便携式ADR监测系统的建设提供了重要参考路径。近年来，随着深度学习技术取得的成就^[50-51]，特别是基于Transformer架构的预训练语言模型以及生成式大语言模型的出现，显著提升了ADR信息的自动抽取和识别能力^[52-53]。

3 AI在ADR监测中的局限性与挑战

长期以来，我国政府高度重视药品监管领域的智能化与自动化建设^[54]。2021年，国务院办公厅发布了《全面加强药品监管能力建设的实施意见》^[55]，并进一步提出《“十四五”医药工业发展规划》和《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》，明确指出AI和大数据在药品研发、监测与风险预警中的重要引领作用^[56-57]，这标志着通过AI技术进行ADR监测已纳入国家发展战略，然而将AI及大语言模型作为药物警戒领域的实用工具真正融入临床实践仍面临诸多困境。

首先，数据质量及其可靠性仍是AI应用的关键挑战^[13]。药物研发各阶段产生的异构数据常存在格式多样、定义不统一及语言有歧义等问题，这显著制约了其临床转化潜力，降低了模型的泛化性和稳健性^[58]。此外，疾病本身的复杂性、患者合并症与多重用药等临床特征进一步增加了模型预测结果的不确定性。为有效应对上述挑战，建议监管机构推进数据标准化和治理体系建设，从而为ADR的准确监测奠定基础。

其次，为实现AI从辅助工具向可信决策支持系统的转变，亟待加强其可解释性。在ADR的识别或预测任务中，临床医生与药师等专家通常期望理解AI模型的决策逻辑，具体包括：识别出何种不良反应、为何判定为该不良反应、以及模型的判断依据是什么^[59]。然而，现有AI模型普遍存在“黑箱效应”，这严重阻碍了决策过程的透明性与可信度。为解决这一局限性，未来应开发端到端的可解释性算法（XAI）（如SHAP和LIME），以推动深度学习技术的解释性研究和应用^[60-61]。

再次，系统性的风险控制机制不可或缺。AI在实际临床应用中可能面临性能漂移和数据偏移等问题，需建立持续的性能监测与反馈体系^[62]。

最后，目前AI距离完全取代临床决策这一长远目标仍有较大差距。一项研究比较了ChatGPT与临床药师在药物警戒领域中的应用表现，发现ChatGPT在药物咨询任务中取得的优异成绩已接近人类专家，但在处方审查、患者教育、不良反应识别和因果关系评估等复杂任务方面的表现明显不足^[63]。此外，大语言模型的“幻觉现象”仍是制约其在关键领域可靠应用的主要障碍之一，未来可引入检索增强生成（RAG）等技术手段以增强信息根基，并结合提示词微调等方法来优化模型输出^[64]。

4 小结与展望

近年来，以深度学习和大语言模型为代表的AI技术取得的进展，为ADR的识别与监测提供了新的方法和手段。本文系统回顾了AI在ADR监测领域应用的关键方法，分析了结构化数据、EHR、社交媒体等不同数据源的应用场景与优势，同时指出当前该领域在数据质量、模型可解释性等方面面临的挑战。总体而言，AI技术在ADR监测中展现出巨大潜力，但要实现其临床落地仍面临关键挑战。

1 因果关系识别仍是ADR监测中的重要瓶颈，现有方法对指征混杂、时间相关偏倚的处理尚存不足；

2 模型的可解释性与决策过程的可审阅性仍显不足，导致其输出结果难以被药学专家与监管机构完全信赖，从而阻碍了AI系统在正式审评流程中的规模化应用；

3 基于大语言模型的ADR监测任务对EHR事件时间轴的建模与对齐关注不足，导致时序因果证据与文本推断之间存在断裂。

未来亟需在多维度进行改进，提升药物安全监测的效率与可靠性，推动ADR领域向精准医疗与个性化安全监测的方向发展。

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