NSR：钟南山院士研究认为氯喹对新冠肺炎患者有效：前瞻性观察性研究

氯喹对新冠肺炎的作用一直存在争议。从体外的抗病毒试验来看，氯喹是仅次于瑞德西韦的抗病毒药物，作用是相当强的。但是，体内一些研究结果不一致，尤其是羟氯喹（原则上与氯喹作用是十分相似的，但是不良反应则轻微很多）的几项研究未发现明显效果，WHO也中止了氯喹对新冠肺炎的研究，详细见：世卫组织（WHO）暂停羟氯喹治疗COVID-19的试验组：安全性堪忧

3月20日，法国的研究认为羟氯喹有效，并发表文章：羟氯喹+阿奇霉素治疗新冠的临床试验在法国取得突破性进展！3月28日FDA紧急授权氯喹和羟基氯喹用于治疗COVID-19，此后便质疑不断。4月22日对法国的研究进行调查：一项表明羟氯喹可有效治疗COVID-19的研究被严重质疑，期刊已展开调查。在4月24日Science上发表文章认为氯喹可能有效，但是副作用太大，见：Science：联用羟氯喹与阿奇霉素或可有效治疗COVID-19，但心血管死亡风险会增加，随后4月26日Nature Medicine发表文章表明：Nat Med：老年患者应用羟氯喹和阿奇霉素治疗新冠肺炎，11%出现QT间期延长（附事件始末）。NEJM上的5月9日报道：NEJM：疟疾药物羟氯喹在另一项新冠病毒研究中没有显示任何益处。5月14日，上海的专家也得到阴性的结论：BMJ：上海专家证实羟氯喹并不能改善新型冠状病毒感染，最近，在Lancet杂志上发表大规模的临床研究也发现，羟氯喹似乎并无效果，详细见：Lancet：羟基氯喹/氯喹治疗COVID-19结果公布：降低生存率！

5月28日，国内综合性学术期刊《国家科学评论》（National Science Review, NSR）在线发表了中国工程院院士、著名呼吸病学专家钟南山等人领衔的一项研究，题为“Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19”。 本临床研究认为，氯喹治疗可缩短新冠排毒时间，且未观察到严重不良事件。

除钟南山之外，该项研究的通讯作者还包括中山大学附属第五医院院长、介入医学科主任单鸿教授，中山大学附属第五医院副院长、感染病防治中心主任夏瑾瑜教授，中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科主任江山平教授，中科院广州生物医药与健康研究院学术院长裴端卿研究员等人。这是迄今为止关于磷酸氯喹治疗COVID-19的最大的临床研究。值得注意的是，此前大多研究都是羟氯喹，按常识羟氯喹作用与氯喹是相似的，但不良反应更轻微。

该研究是一项多中心前瞻性观察研究，于2020年2月7日至3月8日在广东省11家医院和湖北省武汉市1家方舱医院开展。研究团队纳入了12家医院中年龄大于18岁且确诊为SARS-CoV-2感染的患者，排除了危重病例。入组患者口服磷酸氯喹500毫克，每日1次（半剂量）或2次（全剂量）。接受非氯喹治疗的患者作为对照组。

研究设置的主要结局为检测不到病毒RNA的时间。次要结局包括患者在第10天和第14天检测不到病毒RNA的比例、住院时间、发烧持续时间和不良事件。

在招募的233例患者中，共计197例患者（84.5%）完成氯喹治疗，纳入最终的分析；176例患者纳入对照组。氯喹组的中位数年龄为43岁，对照组中位数年龄为47.5岁。两组患者大多为中度症状患者（氯喹组93.4%；对照组89.2%）。

结果显示，在整个研究患者的分析中，氯喹组的患者比非氯喹组的患者到检测不到病毒RNA的时间更短（中位数的绝对差-5.4天；95% CI -6至-4；P < 0.0001）。

其次，在治疗开始后第10天和第14天，氯喹组检测不到病毒RNA的患者比例较高（分别为91.4%和95.9%），非氯喹组在这两个时间点分别为57.4%和79.6%。

在临床表现方面，研究团队发现，在出现发热症状的患者中，氯喹组比非氯喹组的发热持续时间更短。论文指出，值得注意的是，氯喹的退热作用也可能促成了这一结果。另外，研究观察到住院时间没有差异。氯喹组和非氯喹组均无患者死亡或入住ICU。

在安全性方面，研究期间，共有53例氯喹组患者（26.9%）和57例（32.4%）对照组患者报告不良事件。与对照组相比，氯喹组出现呕吐、腹胀、恶心、食欲下降、口渴等胃肠道反应的情况更为常见。氯喹组出现神经系统不良事件（包括头晕和睡眠紊乱）的患者比例高于非氯喹组。此外，氯喹组比非氯喹组更容易出现焦虑 （3%和0%）。

研究观察到，半剂量氯喹患者的不良事件比全剂量少（绝对比例差-40；95% CI -60至-29）。

研究还提到，磷酸氯喹的半衰期较长（20-60天），平均停留时间约为20天，它可能会产生累积效应。为了确定氯喹在COVID-19短期治疗中是否具有累积效应，研究团队测量了中山大学附属第五医院患者治疗期间和治疗结束后患者血清氯喹浓度。结果表明，在治疗期间，氯喹的平均血清浓度逐渐上升，最高达到1.80（±0.49）μmol / L；但在治疗结束后的28±1天内减少到0.13（±0.08）μmol / L。

在这项研究中，他们发现氯喹组的患者病毒抑制的速度明显快于非氯喹组。即使剂量减半，氯喹的疗效仍然存在，研究者认为这些结果表明氯喹对COVID-19患者有效。

在讨论中，比较了本研究与以往一些报道，尤其是阴性结果报道，研究者总结一些差异。例如，本研究人群更年轻，需要通气的严重症状患者更少。因此，需要进行前瞻性随机试验，看结果是否可以重复。

研究团队在论文中还重点讨论了氯喹类药物的不良反应，在这项研究中，研究者没有观察到氯喹患者的严重不良事件。在研究期间观察到的所有不良事件都是氯喹已知的副作用。

总之，研究者认为这项研究初步证据表明，即使剂量减半，氯喹有可能缩短SARS-CoV-2病毒抑制的时间，缩短中度症状患者早期发热的持续时间。”他们同时强调，还需要进一步的随机研究以确定最佳剂量，评估其对重症病例的益处。鉴于目前没有更好的选择，氯喹可以作为一种具有成本效益的治疗方法来对抗COVID-19大流行。

不过，梅斯医学小编也认为，这项研究仍然存在相当多的缺陷。

首先，这是一项前瞻性观察性研究，很难避免其中的偏倚，因此，通过本研究直接认为氯喹治疗新冠肺炎有效，仍然是不够的。

其次，通过本文章还发现，虽然是前瞻性观察性研究，但是从基线来看，两组可比性十分好，象随机化过的一样，需要更多理由说明为什么会出现这样的情况，是否存在更多的选择偏倚的可能。

再次，从入组的病人来看，合并高血压的仅17%，合并糖尿病的仅5%，96%小于65岁，明显是轻中症患者为主，研究不仅排除了危重症，重症患者也排除了。同时，安全性方面，氯喹最令人担心的是心律失常等不良反应，但是研究中是否进行相关的监测，并不清楚。从文章来看，对这一块不良反应没有明确报道（只有心血管不良反应的症状观察），这也是令人遗憾的。如果加强心电图的监测，会令氯喹的使用更令人放心。

另外，与最初的研究注册来看，研究设计象是干预性研究，并不太象观察性研究，而且实际样本量与最初设计也是不相符的。

最后，由于基线信息比较少（可能还有很多没有呈现），而且很整齐，因此，后续没有进行多因素COX回归分析，以控制其中的混杂偏倚。

总之，梅斯医学小编认为，这项研究结论仍然很难说对新冠肺炎是有效的，安全的，仍然是值得商榷的。当然，这项研究也许提示，氯喹与羟氯喹也许在抗新冠肺炎方面，不一定完全一致。这也是值得进一步研究的。

原始出处：

Mingxing Huang, Man Li, Fei Xiao, Pengfei Pang, Jiabi Liang, Tiantian Tang, Shaoxuan Liu, Binghui Chen, Jingxian Shu, Yingying You, Yang Li, Meiwen Tang, Jianhui Zhou, Guanmin Jiang, Jingfen Xiang, Wenxin Hong, Songmei He, Zhaoqin Wang, Jianhua Feng, Changqing Lin, Yinong Ye, Zhilong Wu, Yaocai Li, Bei Zhong, Ruilin Sun, Zhongsi Hong, Jing Liu, Huili Chen, Xiaohua Wang, Zhonghe Li, Duanqing Pei, Lin Tian, Jinyu Xia, Shanping Jiang, Nanshan Zhong, Hong Shan, Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19, National Science Review, , nwaa113, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa113