不仅G719X/E709X，EGFR 18号外显子极罕见突变NSCLC患者也可选择EGFR-TKI治疗

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

表皮生长因子受体（EGFR）18 号外显子体细胞突变属于非小细胞肺癌（NSCLC）少见/罕见突变类型，其中，除去 G719X、E709X 以外的 18 号外显子突变更为罕见且突变类型异质性显著。针对这类患者的一线治疗方案目前仍存在诸多争议。本研究旨在探索携带 EGFR 18号外显子极罕见突变的 NSCLC 患者接受 EGFR-TKIs 靶向治疗后的疗效。本研究为回顾性描述性研究，纳入四川大学华西医院确诊的 105 例携带 EGFR 18 号外显子突变的 NSCLC 患者。按照突变亚型分层，对其中 45 例接受 EGFR-TKIs 治疗的 NSCLC 患者开展临床疗效评估：39 例携带 G719X 或 E709X 突变，剩余 6 例携带 EGFR 18号外显子极罕见突变。

105 例入组患者中，84%（88/105）检出 EGFR 18号外显子常见罕见突变（G719X、E709X），剩余 16%（17/105）为 EGFR 18号外显子极罕见突变，包含 E709_710delinsX、G724S 等亚型。在后续 45 例接受 EGFR-TKIs 疗效分析的患者队列中，极罕见突变组患者疾病控制率（DCR）可达 100%，中位无进展生存期（PFS）为 17.2 个月，与 G719X/E709X 突变组相比无统计学差异（P=0.59）。

EGFR-TKIs 用于治疗携带 EGFR 18号外显子各类罕见突变的 NSCLC 患者，在肿瘤缓解与生存获益方面表现出优异疗效。该结果证实靶向治疗可作为此类患者潜在的临床治疗方案。

研究背景

肺癌是全球高发恶性肿瘤，同时位居恶性肿瘤致死病因首位。亚裔 NSCLC 患者中超过 50% 可检出 EGFR 基因突变。EGFR 突变分为经典敏感突变与少见突变，19 外显子缺失、21 外显子 L858R 点突变为经典突变，合计占全部 EGFR 突变约 85%；剩余 15% 归为少见 / 罕见 EGFR 突变，以 18 号外显子突变作为代表。东亚 EGFR 突变肺癌患者中，18号外显子突变检出率约 4.6%。

既往多项研究证实，EGFR-TKIs 可使携带 EGFR 敏感突变（含 G719X、S768I、L861Q 等少见突变）的 NSCLC 患者获得显著临床获益，阿法替尼已获批用于上述突变人群，同时该药也可作为 EGFR 18号外显子 E709X 突变患者的备选治疗药物。近十年来伴随基因检测技术迭代，临床陆续发现 G721R、L718V/Q、G724S 等多种 EGFR18 外显子极罕见突变。受限于这类突变发生率极低，对应患者的规范化治疗方案尚无统一标准。近期，有几项研究报道了针对极罕见的EGFR 18号外显子突变的靶向治疗具有疗效。本文报告了接受EGFR-TKIs治疗的、携带极罕见EGFR 18号外显子突变患者的临床结果。

研究结果

105 例 NSCLC 患者 EGFR 18号外显子突变亚型分布：

如图 1 所示：84%（88/105）患者携带 G719X 或 E709X 突变，具体亚型包含 G719A、G719C、G719D、G719S、E709A、E709G、E709K、E709Q、E709V；剩余 16%（17/105）为极罕见突变，其中 E709_710delinsX 共 7 例，其余依次为 L707F、G724S、V689L/M、L718V/Q、S720F、K714N。两组患者基线临床特征无统计学差异。

图1

EGFR 18号外显子罕见突变NSCLC患者靶向治疗的临床特征与疗效：

后续分析的患者特征见表1。在45例NSCLC患者中，39例存在G719X或E709X突变，其余6例为极为罕见的突变。所有患者均为肺腺癌。其中5例为IIVA期NSCLC，另1例为III期。中位年龄为60.5岁，男性患者占多数（5/6，83.3%），大多数为非吸烟者，中位随访时间为27.6个月。在极罕见突变组中，5例（5/6，83.3%）接受第一代EGFR-TKI治疗，其余1例（1/6，16.7%）接受第二代EGFR-TKI治疗；其中5例以靶向治疗作为一线治疗。G719X或E709X突变患者与极罕见突变患者的基础特征完全相同（表1）。

表1

极罕见突变组中 5 例一线使用 EGFR-TKI 患者：4 例疗效为疾病稳定（SD），1 例达到部分缓解（PR）。剩余 1 例疗效数据无法统计。肿瘤退缩率瀑布图详见图 2A。极罕见突变组疾病控制率（DCR）为100%，G719X/E709X 组 DCR 为 97.4%，组间无统计学差异（P＞0.99，图 2B）。生存数据见图 3、图 4。极罕见突变组中位 PFS 17.2 个月，G719X/E709X 组中位 PFS 14.9 个月，组间无显著差异（P=0.59，HR=1.301，95% CI：0.488–3.472，P=0.599）（图4A）；OS 方面，极罕见突变组中位 OS 89.8 个月，对照组 OS 尚未达到终点，组间无统计学差异（P=0.42，HR=2.515，95% CI：0.244-25.958，P=0.439）（图4B）。

图2

图3

图4

讨 论

本研究首次系统性报道 EGFR-TKIs 用于 EGFR 18号外显子极罕见突变 NSCLC 的真实临床疗效：全部 6 例极罕见突变患者无完全缓解（CR）病例，4 例疗效 SD。极罕见突变组 PFS、OS 与 G719X/E709X 突变人群相近，提示所有 EGFR 18号外显子突变 NSCLC 均可优先选择 EGFR-TKIs 靶向治疗。

随着 NGS 广泛落地于肺癌临床检测，EGFR 18号外显子极罕见突变检出逐年增多。本中心 105 例 18 外显子突变队列中极罕见突变占比 16%（17/105），E709_710delinsX 为该亚型最高发突变（7 例），其余包含 G724S、L707F、K714N、L718V/Q、V689L/M、S720F。既往大样本数据显示，全部 EGFR 突变肺癌中 E709_710delinsX 突变率仅 0.44%（26/5905）；另有研究报道 EGFR 18号外显子 G724S 突变占比 4.9%（4/82），与本研究检出比例存在差异。受限于极罕见突变整体发生率极低，各中心流行病学数据差异较大，亟需多中心大样本队列完善流行病学数据。

EGFR 18号外显子整体在全部 EGFR 突变肺癌中占比约 5%，且不同突变亚型对 EGFR-TKIs 应答参差不齐，既往多项临床试验探索各类药物在 18号外显子突变人群中的应用价值。既往研究证实：一代、二代 EGFR-TKIs 用于 18号外显子少见突变 PFS 无明显区别；携带 18号外显子突变及复合突变的 NSCLC 和经典 EGFR 突变患者靶向生存获益相近，归为靶向敏感少见突变。阿法替尼（二代不可逆 ErbB 抑制剂）已被大量研究证实对 EGFR主要罕见突变、复合突变有效。奥希替尼对具有这些罕见EGFR突变的NSCLC患者的有效性也已得到研究。在一项单臂II期试验中，Cho等人证实了奥希替尼对携带少见EGFR突变的NSCLC患者具有良好的疗效，其他研究也发现了类似的临床获益。

然而，由于既往多项研究均排除了携带极罕见EGFR突变的患者，且该类突变发生率偏低，EGFR-TKIs用于携带极罕见EGFR突变NSCLC患者的疗效尚不明确。针对携带EGFR 18号外显子极罕见突变的患者，目前在治疗获益与治疗方案方面尚未形成统一共识，仅有部分病例报道及小样本研究报道了各类治疗方案与对应的临床结局。Lee等人报道了1例携带EGFR G724S突变的患者对吉非替尼敏感并获得长期治疗应答。Jelli等人报道1例携带EGFR E709_710delinsD突变的NSCLC患者经阿法替尼治疗后达到完全缓解。但除了上述病例报道的良好疗效之外，部分病例研究显示携带EGFR 18号外显子极罕见突变的患者无法从EGFR-TKIs治疗中取得临床获益。此外，部分病例研究证实EGFR L718V/Q是奥希替尼的耐药机制，但这类突变或许仍对阿法替尼保留药物敏感性。为明确靶向治疗在携带EGFR 18号外显子极罕见突变患者中的疗效。研究者开展了首项描述性研究以探究该类患者的治疗应答情况。本研究结果显示，携带EGFR 18号外显子极罕见突变的患者可获得理想的DCR（100%），中位PFS为17.2个月，该数据与携带G719X或E709X突变的患者持平。另外，既往有研究报道，部分携带少见EGFR变异的患者可从免疫检查点抑制剂治疗中获益，且少见EGFR突变患者的程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）阳性占比更高。因此迄今为止，EGFR 18号外显子极罕见突变患者的主流治疗方案仍无定论；尽管本研究入组病例数量十分有限，但研究证实EGFR-TKIs可作为携带EGFR 18号外显子极罕见突变患者的备选治疗方案。

本项回顾性研究存在多项固有的局限性，需要加以考量。第一，本研究仅纳入6例接受EGFR-TKIs治疗的EGFR 18号外显子极罕见突变患者。由于EGFR 18号外显子极罕见突变具备异质性特点，该类患者选用的治疗方案各不相同，最终造成接受EGFR-TKIs治疗的病例数偏少。不过合理的治疗选择至关重要，而回顾性研究是确立有效治疗方案的第一步。另一项局限性在于本研究用药以一线、后线EGFR-TKIs为主，现阶段奥希替尼已是一线标准治疗药物，但本研究中没有极罕见突变患者使用奥希替尼。除此之外，一项关键局限为本研究未分析复合突变对治疗结局带来的影响，复合突变定义为同时携带敏感型EGFR 19del或21号外显子L858R错义突变。Attili等人报道，同时合并经典突变与少见EGFR突变的NSCLC患者，采用一代EGFR-TKIs治疗缓解率为40%~80%，采用阿法替尼治疗缓解率可达100%，另有研究证实复合突变与经典突变对EGFR-TKIs治疗的敏感程度相近。因缺少复合突变相关数据，难以就该人群中EGFR 18号外显子极罕见突变对缓解率的影响得出确切结论。研究者承认上述局限可能会影响本研究结果的可靠性与结论可信度。故而，解读本研究结果需保持审慎态度，仍需开展剔除复合突变干扰的大样本队列研究进一步验证结论。

本研究为首项探究EGFR 18号外显子极罕见突变患者对EGFR-TKIs治疗应答情况的描述性研究。EGFR-TKIs在EGFR 18号外显子极罕见突变的治疗中展现出可观的治疗效果。仍需开展更多研究，重点围绕治疗方案的遴选展开探索。

参考文献：

Zhang Y, Zeng H, Qi C, et al. Efficacy of targeted therapy in patients with non-small cell lung cancer harboring very rare mutations in EGFR exon 18. Transl Lung Cancer Res. 2024;13(4):875-884. doi:10.21037/tlcr-24-113