上海药物所王瑜珺揭示星形胶质细胞κ阿片受体介导抑郁症发生的分子机制

中枢神经系统中的谷氨酸稳态主要取决于其释放和摄取水平，这些过程分别主要由神经元突触前谷氨酸受体（如mGlu2/3受体）、胱氨酸-谷氨酸反向转运体（xCT，主要表达在星形胶质细胞）和谷氨酸转运体（GLT-1）介导。谷氨酸能功能障碍在抑郁症中起关键作用。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种可调节xCT活性的化合物，具有抗抑郁样的作用。星形胶质细胞除了表达GLT-1和xCT外，也表达G蛋白偶联受体-κ阿片受体（KORs）。KOR信号参与调控谷氨酸传递，也参与应激诱发的抑郁样行为。

2025年12月24日中国科学院上海药物研究所王瑜珺、刘景根，浙江中医药大学方剑乔、邵晓梅联合团队在Molecular Psychiatry杂志发表文章揭示了星形胶质细胞κ阿片受体介导的前边缘皮层xCT减少介导慢性应激诱导抑郁样行为的发生。

01 xCT以KOR依赖性方式促进CSDS 诱导的抑郁样行为

 研究人员通过慢性社交挫败应激模型(CSDS)可诱导小鼠出现抑郁样行为（表现为社交障碍，快感缺失，绝望行为增多），并通过分生实验发现前边缘皮层（the prelimbic cortex,PL）内源性阿片肽强啡肽A水平显著升高，但在前额叶皮层其他亚区并不出现类似变化。P38 MAPK 是KOR激活的重要下游效应分子。抑郁样小鼠PL脑区P38 MAPK磷酸化水平表达增加，xCT表达下降，GLT-1表达并未发生显著变化。

PL脑区注射KOR拮抗剂或沉默KOR表达可降低P38 MAPK磷酸化水平，促进xCT表达，阻断CSDS诱导的抑郁样行为。此外，PL脑区注射P38 MAPK抑制剂或NAC后均可改善CSDS诱导的抑郁样行为。

图1、注射KOR拮抗剂降低P38 MAPK磷酸化水平阻断CSDS诱导的抑郁样行为

02 CSDS 通过KOR/p38 MAPK 通路增强miR-3084-5p的表达，抑制PL脑区xCT表达

CSDS并不引起PL脑区xCT的mRNA水平变化，提示转录后机制可能参与 CSDS 诱导的xCT下调。生物信息分析预测miR-344d-1-5p和miR-3084-5p与xCT mRNA的3‘- UTR 发生相互作用。CSDS引起PL脑区miR-344d-1-5p和miR-3084-5p表达显著增加。离体细胞实验发现miR-3084-5p模拟物可降低xCT 表达，但miR-344d-1-5p并不具有这种调控作用。KOR拮抗剂和P38 MAPK抑制剂均可抑制miR-3084-5p的表达。

进一步实验发现PL脑区沉默miR-3084-5p促进xCT表达，改善CSDS诱导的抑郁样行为。PL脑区过表达xCT表达也能显著改善CSDS诱导的抑郁样行为，表明CSDS 通过KOR/p38 MAPK 通路增强miR-3084-5p的表达，抑制PL脑区xCT表达。

图2、PL脑区沉默miR-3084-5p促进xCT表达改善CSDS诱导的抑郁样行为

03 星形胶质细胞KOR参与CSDS引起的抑郁样行为

免疫荧光实验发现PL脑区神经元和星形胶质细胞均表达KOR。利用病毒工具特异性敲除星形胶质细胞KOR，促进xCT表达，并能显著改善CSDS诱导的抑郁样行为。敲低星形胶质细胞miR-3084-5p表达后促进xCT表达并改善CSDS诱导的抑郁样行为。此外，过表达星形胶质细胞xCT也能改善CSDS诱导的抑郁样行为，表明星形胶质细胞KOR参与CSDS引起的抑郁样行为。

图3、星形胶质细胞KOR参与CSDS引起的抑郁样行为

总结

本文揭示了星形胶质细胞调控CSDS诱发抑郁样行为的分子机制：PL脑区KOR激活后促进p38 MAPK磷酸化水平升高，增强miR-3084-5p的表达，抑制xCT表达，引起谷氨酸稳态失衡，诱发抑郁样行为。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03441-y